定义良性阵发性位置性眩晕(BPPV),俗称“耳石症”,是最常见的外周性前庭疾病。BPPV是一种相对于重力方向的头位变化所诱发的、以反复发作的短暂性眩晕和特征性眼球震颤为表现的外周性前庭疾病,常具有自限性,易复发。流行病学BPPV检查技术的快速发展和诊断标准的不断完善导致不同时期的流行病学数据差异较大,目前为止报道的年发病率为(10.7~600)/10万,年患病 率约1.6%,终生患病率约2.4%。BPPV占前庭性眩晕患者的20%~30%,男女比例为1:1.5~1:2.0,通常40岁以后高发,且发病率随年龄增长呈逐渐上升趋势。临床分类目前尚无统一的分类标准,可按照病因和受累半规管进行分类。一、按病因分类1.特发陛BPPV:病因不明,约占50%~97%。2.继发性BPPV:继发于其他耳科或全身系统性疾病,如梅尼埃病、前庭神经炎、特发性突聋、中耳炎、头部外伤、偏头痛、手术后(中耳内耳手术、口腔颌面手术、骨科手术等)以及应用耳毒性药物等。二、按受累半规管分类1.后半规管BPPV:最为常见,约占70%~90%,其中嵴帽结石症约占6.3%。2.外半规管BPPV(水平半规管BPPV):约占10%~30%。根据滚转试验(roll test)时出现的眼震类型可进一步分为向地性眼震型和离地性眼震型,其中向地性眼震型占绝大部分。3.前半规BPPV:少见类型,约占I%~2%。4.多半规管BPPV:为同侧多个半规管或双侧半规管同时受累,约占9.3%~12%。发病机制BPPV确切的发病机制尚不清楚,目前公认的学说包括以下两种。一、管结石症椭圆囊囊斑上的耳石颗粒脱落后进入半规管管腔,当头位相对于重力方向改变时,耳石颗粒受重力作用相对半规管管壁发生位移,引起内淋巴流动,导致壶腹嵴嵴帽偏移,从而出现相应的体征和症状。当耳石颗粒移动至半规管管腔中新的重力最低点时,内淋巴流动停止,嵴帽回复至原位,症状及体征失。二、嵴帽结石症椭圆囊囊斑上的耳石颗粒脱落后黏附于壶腹嵴嵴帽,导致嵴帽相对于内淋巴的密度改变,使其对重力敏感,从而出现相应的症状及体征。临床表现典型的BPPV发作是由患者相对于重力方向改变头位(如起床、躺下、床上翻身、低头或抬头)所诱发的、突然出现的短暂性眩晕(通常持续不超过1 min)。其他症状可包括恶心、呕吐等自主神经症状,头晕、头重脚轻、漂浮感、平衡不稳感以及振动幻视等。诊断一、诊断标准1.相对于重力方向改变头位后出现反复发作的、短暂的眩晕或头晕(通常持续不超过1 min)。2.位置试验中出现眩晕及特征性位置性眼震。3.排除其他疾病,如前庭性偏头痛、前庭阵发症、中枢性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭神经炎、迷路炎、上半规管裂综合征、后循环缺血、体位性低血压、心理精神源性眩晕等。二、眼震特征(一)概述1.潜伏期:管结石症中,眼震常发生于激发头位后数秒至数十秒,而嵴帽结石症常无潜伏期。2.时程:管结石症眼震短于l min,而嵴帽结石症长于1 min。3.强度:管结石症呈渐强.渐弱改变,而嵴帽结石症可持续不衰减。4.疲劳性:多见于后半规管BPPV。(二)各类BPPV位置试验的眼震特点1.后半规管BPPV:在Dix—Hallpike试验或侧卧试验(side—lying test)中患耳向地时出现带扭转成分的垂直上跳性眼震(垂直成分向上,扭转成分向下位耳),由激发头位回复至坐位时眼震方向逆转。2.外半规BPPV:(1)眼震分型|:①水平向地性:若双侧滚转试验均可诱发水平向地性眼震 (可略带扭转成分),持续时间<1 min,则可判定为漂浮于外半规管后臂内的管石症。②水平离地性:双侧滚转试验均可诱发水平离地性眼震(可略带扭转成分),若经转换手法或能自发转变为水平向地性眼震,持续时间<1 min,则可判定为漂浮于外半规管前臂内的管石症;若诱发的水平离地性眼震不可转换,持续时间≥1 min,且与体位维持时间一致,则可判定为外半规管嵴帽结石症。(2)患侧判定:滚转试验中水平向地性眼震诱发眼震强度大、持续时间长的一侧为患侧;水平离地性眼震中诱发眼震强度小、持续时间短的一侧为患侧。当判断患侧困难时,可选择假性自发性眼震、眼震消失平面、低头-仰头试验、坐位-仰卧位试验等加以辅助判断。3.前半规管BPPV:在Dix-Hallpike试验或正中深悬头位试验中出现带扭转成分的垂直下跳性眼震(垂直成分向下,扭转成分向患耳),若扭转成分较弱,可仅表现为垂直下跳性眼震。4.多半规管BPPV:多种位置试验可诱发相对应半规管的特征性眼震。三、诊断分级(一)确定诊断1.相对于重力方向改变头位后出现反复发作的、短暂的眩晕或头晕。2.位置试验可诱发眩晕及眼震,眼震特点符合相应半规管兴奋或抑制的表现:(1)后半规管 BPPV:患耳向地时出现带扭转成分的垂直上跳性眼震(垂直成分向上,扭转成分向下位耳),回到坐位时眼震方向逆转,眩晕及眼震持续时间通常不超过1 min;(2)外半规管BPPV:双侧位置试验均可诱发水平向地性或水平离地性眼震。3.排除其他疾病。(二)可能诊断1.相对于重力方向改变头位后出现反复发作的、短暂的眩晕或头晕,持续时间通常不超过1 min。2.位置试验未诱发出眩晕及眼震。3.排除其他疾病。(三)存在争议的综合征1.相对于重力方向改变头位后出现反复发作的、短暂的眩晕或头晕。2.位置试验诱发出的眼震不符合相应半规管兴奋或抑制的表现、难以和中枢性位置性眼震相鉴别,或多个位置试验中出现位置性眼震、但无法确定责任半规管,或同时出现外周和中枢性位置性眼震,或位置试验中出现眩晕、但未观察到眼震。检查一、基本检查BPP的基本检查为位置试验。二、可选检查1.前庭功能检查:包括自发性眼震、凝视眼震、视动、平稳跟踪、扫视、冷热试验、旋转试验、摇头试验、头脉冲试验、前庭自旋转试验、前庭诱发肌源性电位、主观垂直视觉/主观水平视觉等。2.听力学检查:纯音测听、声导抗、听性脑干反应、耳声反射、耳蜗电图等。3.影像学检查:颞骨高分辨率CT、含内听道一桥小脑角的颅脑MRI。4.平衡功能检查:静态或动态姿势描记、平衡感觉整合能力测试以及步态评价等。5.病因学检查:包括钙离子、血糖、血脂、尿酸、性激素等相关检查。治疗一、耳石复位耳石复位是目前治疗BPPV的主要方法,操作简便,可徒手或借助仪器完成,效果良好。复位时应根据不同半规管类型选择相应的方法(附录1)。(一)手法复位1.后半规管BPPV:建议首选Epley法,其他还可选用改良的Epley法或Semont法等,必要时几种方法可重复或交替使用。复位后头位限制、辅助使用乳突振荡器等方法并不能明显改善疗效,不推荐常规使用心。2. 外半规管BPPV:(1)水平向地性眼震(包括可转换为向地性的水平离地性眼震):可采用 Lempert或Barbecue法以及Gufoni法(向健侧),上述方法可单独或联合使用。(2)不可转换的水平离地性眼震:可采用Gufoni法(向患侧) 或改良的Semont法。3.前半规管BPPV:可采用Yacovino法,尤其适用于患侧判断困难的患者。4.多半规管BPPV:采用相应的复位手法依次治疗各半规管BPPV,优先处理诱发眩晕和眼震更强烈的责任半规管,一个半规管复位成功后,其余受累半规管的复位治疗可间隔1~7 d进行。(二)耳石复位仪辅助复位可作为一种复位治疗选择,适用于手法复位操作困难的患者。二、药物治疗原则上药物并不能使耳石复位,但鉴于BPPV可能和内耳退行性病变有关或合并其他眩晕疾病,下列情况可以考虑药物辅助治疗。1.当合并其他疾病时,应同时治疗该类疾病。2.复位后有头晕、平衡障碍等症状时,可给予改善内耳微循环的药物,如倍他司汀、银杏叶提取物等。3.因前庭抑制剂可抑制或减缓前庭代偿,故不推荐常规使用。三、手术治疗对于诊断清楚、责任半规管明确,经过1年以上规范的耳石复位等综合治疗仍然无效且活动严重受限的难治性患者,可考虑行半规管阻塞等手术治疗。四、前庭康复训练前庭康复训练是一种物理训练方法,通过中枢适应和代偿机制提高患者前庭功能,减轻前庭损伤导致的后遗症。前庭康复训练可作为BPPV患者耳石复位的辅助治疗,用于复位无效以及复位后仍有头晕或平衡障碍的病例,或在复位治疗前使用以增加患者对复位的耐受性。如果患者拒绝或不耐受复位治疗,那么前庭康复训练可以作为替代治疗。疗效评估一、评估指标1.主要评估指标:位置性眩晕(主观评估)。2.次要评估指标:位置性眼震(客观评估)。3.辅晰耳钻指标:生活质量,最常用评估工具是头晕残障问卷(DHI)。二、评估时机可根据不同临床需求选择相应的时间点进行疗效评估。1.即时评估:初始治疗完成后1 d。2.短期评估:初始治疗完成后1周。3.长期评估:初始治疗完成后1个月。三、疗效分级治愈:位置性眩晕消失。改善:位置性眩晕和(或)位置性眼震减轻,但未消失。无效:位置性眩晕和(或)位置性眼震未减轻,甚至加剧。
帕金森病(Parkinson’sdisease) 是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化,纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失 平衡的生化改变,震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为 异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。 我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万,并随年龄增长而升高,给家庭和社会都带来了沉重的负担。近些年来,无论是对帕金森病发病机制的认识以及对早期诊断生物学标志物的发现,还是对其治疗方法和手段的探索,都有了显著的进步。国外尤其是欧美国家的帕金森病治疗指南给予了我们很好的启示和帮助。 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2006年和2009年分别制定了第一、二版中国帕金森病治疗指南,对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要的作用。近5年来,国内、外在该治疗领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。 为了更好地适应其发展以及更好地指导临床实践,我们现对中国帕金森病治疗指南第二版进行必要的修改和更新。 1. 治疗原则 1.1 综合治疗 每一例帕金森病患者都可以先后或同时表现出运动症状和非运动症状,但在整个病程中都会伴有这两类症状,有时会产生多种非运动症状。不仅运动症状影响了患者的工作和日常生活能力,非运动症状也明显干扰了患者的生活质量。因此,我们应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗。 治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选,且是整个治疗过程中的主要治疗手段,手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段,无论是药物或手术治疗,只能改善患者的症状,并不能阻止病情的发展,更无法治愈。因此,治疗不仅要立足当前,并且需要长期管理,以达到长期获益。 1.2 用药原则 疾病的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力,因此,用药原则应该以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标。我们提倡早期诊断、早期治疗,不仅可以更好地改善症状,而且可能会达到延缓疾病进展的效果。 应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用,力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则,避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率,事实证明我国帕金森病患者的异动症发生率明显低于国外的帕金森病患者。 治疗应遵循循证医学的证据,也应强调个体化特点,不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点(是以震颤为主,还是以强直少动为主)和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素,尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症。 进行抗帕金森病药物治疗时,特别是使用左旋多巴时不能突然停药,以免发生撤药恶性综合征。 2. 药物治疗 根据临床症状严重度的不同,可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期,即将Hoehn-Yahr1~2.5级定义为早期,Hoehn-Yahr3~5级定义为中晚期。以下我们分别对早期和 中晚期帕金森病提出具体的治疗意见。 2.1 早期帕金森病的治疗 疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重,有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此,一旦早期诊断,即应尽早开始治疗,争取掌握疾病的修饰时机,对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。 早期治疗可以分为非药物治疗(包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持)和药物治疗。一般疾病初期多予单药治疗,但也可采用优化的小剂量多种药物(体现多靶点)的联合应用,力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。 药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外,也具有改善症状的作用;症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外,部分也兼有一定的疾病修饰作用。 疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。目前,临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂 等。MAO-B抑制剂中的司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能具有延缓疾病进展的作用;DR激动剂中的普拉克索 CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-ET研究提示其可能具有疾病修饰的作用。大剂量(1200mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修 饰的作用。 2.1.1 首选药物原则 1.早发型患者,在不伴有智能减退的情况下,可有如下选择: 非麦角类DR激动剂; MAO-抑制剂; 金刚烷胺; 复方左旋多巴; 复方左旋多巴+儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)抑制剂。 首选药物并非按照以上顺序,需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤;若患者由于经济原因不能承受 高价格的药物,则可首选方案③;若因特殊工作之需,力求显著改善运动症状,或出现认知功能减退,则可首选方案④或⑤;也可在小剂量应用方案①、②或③时, 同时小剂量联合应用方案④。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下,可选用抗胆碱能药,如苯海索(benzhexol)。 2.晚发型或有伴智能减退的患者,一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重,疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物,尤其针对老年男性患者,因其具有较多的副作用。 2.1.2治疗药物 抗胆碱能药:目前国内主要应用苯海索,剂量为1~2mg,3次/d。主要适用于伴有震颤的患者,而对无震颤的患者不推荐应用。对<60岁的患 者,要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降,所以要定期复查认知功能,一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用;对≥60岁的患者最好不应用抗 胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。 金刚烷胺:剂量为50~100mg,2~3次/d,末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用,并且对改善异动症有帮助(C级证据)。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。 复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴):初始用量为62.5~125.0mg,2~次/d,根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持,餐前1h或餐后1.5h服药。 以往多主张尽可能推迟应用,因为早期应用会诱发异动症;现有证据提示早期应用小剂量(≤400mg/d)并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具 有起效快的特点,而控释剂具有维持时间相对长,但起效慢、生物利用度低,在使用时,尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用,狭角型 青光眼、精神病患者禁用。 DR激动剂:目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物,尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为,这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的 DR产生“脉冲”样刺激,从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始,逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。 DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似,不同之处是它的症状波动和异动症发生率低,而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进 等)的发生率较高。DR激动剂有2种类型,麦角类包括溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、a-二氢麦角隐亭 (dihydroergocryptine)、卡麦角林(cabergoline)和麦角乙脲(lisuride);非麦角类包括普拉克索 (pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、罗替戈汀(rotigotine)和阿朴吗啡 (apomorphine)。麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,因此,目前已不主张使用,其中培高利特在国内已停用。 目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有: 吡贝地尔缓释剂:初始剂量为50mg,每日1次,易产生副反应患者可改为25mg,每日2次,第2周增至50mg,每日2次,有效剂量为150mg/d,分3次口服,最大剂量不超过250mg/d; 普拉克索:有2种剂型:常释剂和缓释剂。常释剂的用法:初始剂量为0.125mg,每日3次(个别易产生副反应患者则为1~2次),每周增加 0.125mg,每日3次,一般有效剂量为0.50~0.75mg,每日3次,最大剂量不超过4.5mg/d。缓释剂的用法:每日的剂量与常释剂相同,但 为每日1次服用。 即将上市的非麦角类DR激动剂有: 罗匹尼罗:初始剂量为0.25mg,每日3次,每周增加0.75mg至每日3mg,一般有效剂量为每日3~9mg,分3次服用,最大日剂量为24mg; 罗替戈汀:初始剂量2mg,每日1次,每周增加2mg,一般有效剂量早期患者为每日6~8mg,中晚期患者为8~16mg。 国内上市多年的麦角类DR激动剂有: 溴隐亭:0.625mg,每日1次,每隔5天增加0.625mg,有效剂量3.75~15.00mg/d,分3次口服; a-二氢麦角隐亭: 2.5mg,每日2次,每隔5天增加2.5mg,有效剂量30~50mg/d,分3次口服。上述5种药物之间的剂量转换为:吡贝地尔:普拉克索:罗匹尼罗:溴隐亭:α-二氢麦角隐亭=100:1:5:10:60),因个体差异仅作为参考。 MAO-B抑制剂:主要有司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline),其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。司来吉兰 (常释剂)的用法为2.5~5.0mg,每日2次,在早晨、中午服用,勿在傍晚或晚上应用,以免引起失眠,或与维生素E2000U合用(DATATOP方 案);口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂,用量为1.25~2.50mg/d。雷沙吉兰的用量为1mg,每日1次,早晨服用。胃溃 疡者慎用,禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。 COMT抑制剂:在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂,按左旋多巴剂量不同分成4种剂型)治疗,不仅可以改善患者症状,而且有可能预防或延迟运动并发症的发生。 但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生的几率,目前尚存争议,有待进一步来验证。 在疾病中晚期,应用复方左旋多巴疗效减退时可以添加恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)治疗而达到进一步改善症状的作 用。恩托卡朋用量为每次100~200mg,服用次数与复方左旋多巴相同,若每日服用复方左旋多巴次数较多,也可少于复方左旋多巴次数,需与复方左旋多巴 同服,单用无效。托卡朋每次用量为100mg,每日3次,第一剂与复方左旋多巴同服,此后间隔6h服用,可以单用,每日最大剂量为600mg。 其药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋可能会导致肝功能损害,需严密监测肝功能,尤其在用药之后的前3个月。 2.2 中晚期帕金森病的治疗 中晚期帕金森病,尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂,其中有疾病本身的进展,也有药物副作用或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗,一方面要继续力求改善患者的运动症状;另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。 2.2.1运动并发症的治疗 运动并发症(症状波动和异动症)是帕金森病中晚期常见的症状,调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状,手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。 症状波动的治疗(图2):症状波动主要包括剂末恶化(endofdosedeterioration)、开-关现象(on—ffphenomenon)。对剂末恶化的处理方法为: 2.异动症的治疗(图3):异动症(AIMs)又称为运动障碍(dyskinesia),包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍(dystonia)。 对剂峰异动症的处理方法为: 减少每次复方左旋多巴的剂量; 若患者是单用复方左旋多巴,可适当减少剂量,同时加用DR激动剂,或加用COMT抑制剂; 加用金刚烷胺(C级证据); 加用非典型抗精神病药如氯氮平; 若使用复方左旋多巴控释剂,则应换用常释剂,避免控释剂的累积效应。 对双相异动症(包括剂初异动症和剂末异动症)的处理方法为: 若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂,最好换用水溶剂,可以有效缓解剂初异动症; 加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血桨清除半衰期的COMT抑制剂,可以缓解剂末异动症,也可能有助于改善剂初异动症。微栗持续输注DR激动剂 或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动,目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非DA能的腺苷A2A 受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。 对晨起肌张力障碍的处理方法为: 睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂,或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂;对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为DBS,可获裨益。 不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量,而适当增加每日服药次数,减少每次服药剂量(以仍能有效改善运动症状为前提),或适当增加每日总剂量(原有剂量不大的情况下),每次服药剂量不变,而增加服药次数; 由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间,更适宜在早期出现剂末恶化,尤其发生在夜间时为较佳选择,剂量需增加20%~30%(美国指南认为不能缩短“关”期,为C级证据,而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用,但不作为首选,为B级证据); 加用长半衰期的DR激动剂,其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据,卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据,溴隐亭不能缩短“关”期,为C级证据,若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂; 加用对纹状体产生持续性DA能刺激的COMT抑制剂,其中恩托卡朋为A级证据,托卡朋为B级证据; 加用MAO-B抑制剂,其中雷沙吉兰为A级证据,司来吉兰为C级证据; 避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响,宜在餐前1h或餐后1.5h服药,调整蛋白饮食可能有效; 手术治疗主要为丘脑底核(STN)行DBS可获裨益,为C级证据。对开-关现象的处理较为困难,可以选用口服DR激动剂,或可采用微栗持续输注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激动剂(如麦角乙脲等)。 2.2.2 姿势平衡障碍的治疗 姿势平衡障碍是帕金森病患者摔跤的最常见原因,易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生,目前缺乏有效的治疗措施,调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体(真实的或假想的)等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅,做好防护。 2.2.3非运动症状的治疗 帕金森病的非运动症状涉及许多类型,主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍,需给予积极、相应的治疗。 精神障碍的治疗:最常见的精神障碍包括抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发,还是由疾病本身导致。 若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或停用如下抗帕金森病药物:抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂DR激动剂;若采取以上措施患者的症状仍然存在,在不明显加重帕金森病的运动症状的前提下,可将复方左旋多巴逐步减量。 如果药物调整效果不理想,则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致,就要考虑对症用药。针对幻觉和妄想的治疗,推荐选用氯氮平(clozapine) 或喹硫平(quetiapine),前者的作用稍强于后者,但是氯氮平会有1%~2%的几率导致粒细胞缺乏症,故需监测血细胞计数。 对于抑郁和(或)焦虑的治疗,可应用选择性SSRI,也可应用DR激动剂,尤其是普拉克索既可以改善运动症状,同时也可改善抑郁症状。劳拉西泮(lorazepam)和地西泮缓解易激惹状态十分有效。 针对认知障碍和痴呆的治疗,可应用胆碱酯酶抑制剂,如利伐斯明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)等,以及美金刚(mementine),其中利伐斯明的证据较为充分。 自主神经功能障碍的治疗:最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘,摄人足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖(10~20g/d)或其他温和的导泻药物能改善便秘症状,如乳果糖(lactulose)、龙荟丸、大黄片、番泻叶等;也可加用胃蠕动药,如多潘立酮、 莫沙必利等。需要停用抗胆碱能药并增加运动。 对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗,可采用外周抗胆碱能药,如奥昔布宁(oxybutynin)、溴丙胺太林(propantheline)、托特罗定(tolterodine)和莨菪碱(hyoscyamine)等。 而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂(但需慎用,因会加重帕金森病的运动症状),若出现尿潴留,应采取间歇性清洁导尿,若由前列腺增生肥大引起,严重者必要时可行位置性低血压患者应增加盐和水的摄人量。 睡眠时抬高头位,不要平躺;可穿弹力裤;不要快速地从卧位或坐位起立;首选a-肾上腺素能激动剂米多君(midodrine)治疗,且疗效最佳;也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。 睡眠障碍的治疗:睡眠障碍主要包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常(RBD)、白天过度嗜睡(EDS)。失眠最常见的问题是睡眠维持困难(又称睡眠破 碎)。频繁觉醒可能使得震颤在浅睡眠期再次出现,或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽,患者夜间运动不能而导致翻身困难,或者夜尿增多。 如果与夜间的帕金森病症状相关,加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂则会有效。如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺,尤其在傍晚服用者,首先 需纠正服药时间,司来吉兰需在早晨、中午服用,金刚烷胺需在下午4点前服用;若无明显改善,则需减量甚至停药,或选用短效的镇静安眠药。 对RBD患者可睡前给予氯硝西泮,一般0.5mg就能奏效。EDS可能与帕金森病的严重程度和认知功能减退有关,也可与抗帕金森病药物DR激动剂或左 旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡,则提示药物过量,将用药减量会有助于改善EDS;也可予左旋多巴控释剂代替常释剂,可能会有助于避免或减 轻服药后嗜睡。 感觉障碍的治疗:最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征(RLS)。嗅觉减退在帕金森病患者中相当常见,且多发生在运动症状出现之前多年,但是目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。 疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比较常见,可以由其疾病引起,也可以是伴随骨关节病变所致,如果抗帕金森病药物治疗“开期”疼痛或麻木 减轻或消失,“关期”复现,则提示由帕金森病所致,可以调整治疗以延长“开期”。反之,则由其他疾病或其他原因引起,可以选择相应的治疗措施。 对伴有RLS的帕金森病患者,在人睡前2h内选用DR激动剂如普拉克索治疗十分有效,或给予复方左旋多巴也可奏效。 3. 手术治疗 早期药物治疗显效明显,而长期治疗的疗效明显减退,或出现严重的运动波动及异动症者可考虑手术治疗,详见中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识。需要强调的是手术可以明显改善运动症状,但不能根治疾病,术后仍需应用药物治疗,但可相应减少剂量。 手术需严格掌握其适应证,非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。手术对肢体震颤和(或)肌强直有较好的疗效,但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无明显疗效。 手术方法主要包括神经核毁损术和DBS,DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)和丘脑底核(STN),其中在STN行DBS对改善震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著。 术前对左旋多巴敏感可作为STNDBS治疗估计预后的指标(B级证据),年龄和病程可作为STNDBS估计预后的指标,病程短的年轻患者可能较病程长 且年龄大的患者术后改善更为明显(C级证据),然而尚无足够证据就GPi和VIMDBS的预后因素做出任何建议(U级证据)。 4. 康复与运动疗法 康复与运动疗法对帕金森病症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助。帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和(或)吞咽障碍等,可以根据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练。 如健身操、太极拳、慢跑等运动;进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。若能每日坚持,则有助于提高患者的生活自理能力,改善运动功能,并能延长药物的有效期。 5. 心理疏导 帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍,抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后,是影响患者生活质量的主要危险因素之一,同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性。因此,对帕金森病的治疗不仅需要关注改善患者的运动症状,而且要重视改善患者的抑郁等心理障碍,予以有效的心理疏导和抗抑郁药物治疗并重,从而达到更满意的治疗效果。 6. 照料护理 对帕金森病患者除了专业性的药物治疗以外,科学的护理对维持患者的生活质量也是十分重要的。科学的护理往往对于有效控制病情、改善症状起到一定的辅助治疗作用;同时也能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。 总之,帕金森病的治疗没有绝对的固定模式,因为不同患者之间的症状可能会存在区别,对治疗的敏感度也存在一定差异。不同患者对治疗的需求存在不同,同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。 因此,本指南可能适用于一般规律,在临床实际应用时,需注意详细了解患者的病情(疾病严重程度、症状类型等)、治疗反应情况(是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无副作用或并发症)等,结合您自己的治疗经验,既遵循指南,又体现个体化原则,以期达到更为理想的治疗效果。
2019年12月以来,湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎患者,随着疫情的蔓延,我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。截止2020年2月11日14:00,确诊病例已达42718例,死亡病例1017例。国家卫健委将该病作为急性呼吸道传染病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,按甲类传染病管理。 我国是人口老龄化程度较高的国家,并且正处在快速发展阶段,60岁以上老年人口达2.49亿人,占比17.9%。老年人的细胞、组织与器官的结构和功能趋于衰退,神经系统形态学、生物化学、生理学和心理功能发生改变,导致神经系统疾病,常见的有脑卒中、痴呆、帕金森病等。老年人也是新冠肺炎易感人群和高危人群,且目前的危重症与死亡病例多是老年人,一方面和老年人基础病多、免疫功能退化,另一方面与老年人防疫意识相对薄弱、知识相对欠缺、防护措施不到位有关。山东省老年学与老年医学学会神经科学专业委员会组织专家撰写本文,对老年神经疾病患者新型冠状病毒进行防控指导。一、总体原则—— 1. 新型冠状病毒知识 —— 冠状病毒是一大类病毒,会导致人类的呼吸道、消化道和神经系统的感染。表现为普通感冒或严重的肺部感染,例如非典型肺炎和中东呼吸综合征都是由冠状病毒导致发病的。新型冠状病毒(简称新冠病毒),是冠状病毒的一种,在人类历史上属于首次被发现和认识,引起肺炎,导致本次疫情出现,让我们措手不及。2月8日国务院联防联控新闻发布会上,国家卫健委现决定将“新型冠状病毒感染的肺炎”暂命名为“新型冠状病毒肺炎”,简称“新冠肺炎”,英文简称“NCP”。 新冠病毒对紫外线和热敏感,56℃ 30分钟、乙醚、75%乙醇、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒,氯己定不能有效灭活病毒。 根据目前的证据,传染源主要是新冠病毒感染的患者,传播途径主要是呼吸道飞沫传播(打喷嚏、咳嗽等)和接触传播(用接触过病毒的手挖鼻孔、揉眼睛等),气溶胶和消化道等传播途径尚待明确。人群普遍容易受到感染。老年人及有基础疾病者感染后病情较重,死亡风险更高。 新型冠状病毒感染后潜伏期1-14天,多为3-7天。以发热、乏力、干咳为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。甚至有的老年朋友发病初期表现为头痛、头晕、乏力、走路不稳等神经系统症状,既往又有基础的神经系统疾病,从而选择到神经科就诊,造成延误病情和病毒的传播。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难。—— 2. 个人防护 —— 面对疫情,既往有神经系统疾病的老年人要做到科学防控,坚决做好个人防护,既要防止原有疾病加重、复发,又要预防感染新冠病毒。 (1)尽量减少外出,避免去疫情高发区和人员密集的公共场所,禁止到公共浴池、棋牌室、电影院等地; (2)必须外出要正确佩戴口罩:(3)从公共场所返回后,要及时正确洗手。 (4)坚持遵医嘱按时服用药物,注意补充营养,多吃蔬菜,多喝水,戒烟戒酒。 (5)居室勤开窗通风。利用室内空间,适度锻炼身体,保持身心愉快和规律的睡眠。 (6)注意心理防护。新型冠状病毒感染的肺炎疫情的蔓延是一个突发应急事件,面对这种突如其来的情况,有神经系统疾病的老年人的心理、生理及行为容易产生各种负面反应,如感到抑郁、焦虑、恐惧、紧张、烦躁等,甚至愤怒,抱怨家人、医护人员和社会等。有时伴有记忆力下降、反应迟钝、淡漠、头痛、头晕、心慌、胸闷、出汗等现躯体化症状。还可能会出现原有偏瘫、震颤、认知障碍等神经系统症状的主观加重。心理的应激会导致交感神经兴奋性增高,体内儿茶酚胺增加,导致血压升高、血管收缩,易诱发脑出血或脑梗死。克服心理恐慌应做到以下几点:减少对疫情信息的过度关注,通过权威机构发布的信息了解疫情和防控知识;用电话、短信、社交APP等途径多与亲友的交流;保持正常饮食与作息,营养均衡,多喝水;科学调适心理,学习放松技术。—— 3.观察与就医—— 患有神经系统疾病的老年人,疫情高峰期间原则上尽可能少去或不去医院,尽量避免住院治疗,可以选择丁香医生APP、好大夫网站及医院开设的网上诊室等各种线上方式咨询神经科专业医生。若出现新型冠状病毒感染可疑症状(包括发热、咳嗽、咽痛、胸闷、呼吸困难、乏力、精神差、恶心呕吐、腹泻、头痛、头晕、心慌等),或者原有神经系统疾病加重、复发时,应根据病情,及时到医院就诊。去医院途中尽量避免乘坐地铁、公共汽车等交通工具,就诊时应主动告诉医生自己有无发热,主要症状,有无疫区旅行居住史,以及接触过什么人。神经急症、危重症患者,需拨打急救电话,乘急救车前往医院,应尽可能减少就诊时间。若病情危重,必须住院治疗,应严格遵守医院的患者管理制度。撰写:山东省老年学与老年医学学会神经科学专业委员会执笔:张清华 张金璐(未完待续)
二、脑卒中 脑卒中是一种急性脑血管疾病,老年人多发,又称“中风”,是由于脑部血管阻塞或因血管突然破裂而引起脑组织损伤的一组疾病,包括缺血性和出血性卒中。目前,脑卒中已成为我国第一位死亡原因,也是中国成年人残疾的首要原因。且有高致残率、高复发率,一旦救治不及时,还可能会给患者造成身体不可逆转的致残伤害,并给患者家庭造成沉重的负担。—— 1. 脑卒中的快速识别—— 建议通过中风“120”三步法来快速识别脑卒中(见下图)。如果通过这三步观察怀疑患者中风,可立刻拨打急救电话120,根据当地疫情情况和政策将病人尽快送往医院救治。—— 2. 就诊指导—— (1)无紧急就诊需求的患者,如脑卒中恢复期、腔隙性脑梗死、脑小血管病需长期内科治疗和未破裂动脉瘤、颅内外动脉狭窄等需择期手术的患者暂缓去医院就诊。 (2)临床已经发现多例脑出血病人合并新型冠状病毒性肺炎,这部分病人平时有高血压等危险因素,新冠病毒感染后,一方面凝血功能障碍,容易造成颅内出血,另一方面病毒在人体细胞表面的受体可能与血管和降压药产生交互作用,导致血压升高所致。 (3)必须紧急就诊的患者,应正确佩戴口罩,进入医院和就诊前遵守医院的标准筛查程序。测体温筛查,详细叙述接触史、疫区史,主要的症状。伴有发热的卒中患者,应先到发热门诊进行筛查。—— 3. 住院指导—— 对于必须住院进行治疗的脑卒中急症老年患者,相关建议如下: (1)通知入院时再确定接触史、疫区史,主要的症状体征,是否需要走绿色通道,一旦发现体温升高,应及时报告首诊医师,按发热病人进一步处理。 (2)入院后应按医嘱积极配合医生进行必要的检查和治疗,特别是对于时间窗内的急性缺血性脑卒中需行静脉溶栓等特殊治疗。 (3)能自理的老年卒中患者不设陪护,如果因病情危重需要陪护,可留 1 名家属陪护,相对固定不随意调换。 (4)患者在院期间,不建议家属来院探视,鼓励通过语音、视频等方式在线交流。 (5)住院患者和家属应正确选择、佩戴口罩,正确实施咳嗽礼仪和手卫生。—— 4. 康复指导—— 在急性期要配合医生进行对卒中的各项规范治疗,预防再发脑卒中和并发症。当病情平稳,头痛、偏瘫、言语不清等神经系统症状不再进展48小时后,可根据医生建议考虑开始康复治疗。如果患者病情稳定,尽早回归家庭进行康复训练,争取主管医师的帮助,可进行电话或视频指导。—— 5. 居家指导—— 对于发现出现痴呆与认知障碍征兆的老年人,应该早期及时就诊,通过神经内科专业医师评定,明确是否为早期痴呆或认知障碍。但是目前疫情形势严峻,加之老年期痴呆往往病情进展相对缓慢,为避免感染或新型冠状病毒感染,建议首先通过线上咨询方式,进行初步评估,给予专业建议。 对于首次出现的快速进展性痴呆的病例,或既往确诊为痴呆与认知障碍的患者,病情明显波动伴精神症状或出现肺部感染等并发症,应按照本文前述的就医指导,协助患者就医过程中的防护,就医过程中需严密防护,预防感染新冠病毒。撰写:山东省老年学与老年医学学会神经科学专业委员会执笔:张清华 张金璐(未完待续)
三、痴呆与认知障碍 认知包括记忆、语言、视觉空间、执行、计算和理解判断。认知障碍是指上述一种或多种认知功能的损害。认知障碍明显时表现为痴呆。痴呆患者最常见的表现就是记忆下降,还有日常生活和社会交往能力明显减退,不能完成熟悉的工作、语言表达出现障碍、搞不清时间和地点、判断力受损、理解力下降和性格改变等。目前全球约有5亿人患有痴呆,预计到2050年,这一数字将增至15.2亿,将是现在的三倍之多。—— 1. 就诊指导 —— 对于发现出现痴呆与认知障碍征兆的老年人,应该早期及时就诊,通过神经内科专业医师评定,明确是否为早期痴呆或认知障碍。但是目前疫情形势严峻,加之老年期痴呆往往病情进展相对缓慢,为避免感染或新型冠状病毒感染,建议首先通过线上咨询方式,进行初步评估,给予专业建议。 对于首次出现的快速进展性痴呆的病例,或既往确诊为痴呆与认知障碍的患者,病情明显波动伴精神症状或出现肺部感染等并发症,应按照本文前述的就医指导,协助患者就医过程中的防护,就医过程中需严密防护,预防感染新冠病毒。—— 2. 住院指导 —— 痴呆与认知障碍是慢性疾病,需要长期管理的过程,一般不需要长期住院治疗。但对于个别精神症状突出者,例如有攻击行为、哭笑无常、明显情绪亢奋或情绪低落、拒食者,经医师评定必须住院治疗或需要进一步特殊检查的患者,应参照本文前述的脑卒中急症患者住院期间注意事项严格执行,避免出现在住院期间出现新冠病毒或其他类型交叉感染。—— 3. 康复指导 —— 对于经过治疗后病情平稳的痴呆或认知障碍的患者,应当根据专科医师制定的诊疗方案,进行认知功能康复、运动功能康复、精神症状康复、活动和参与康复等综合康复。并通过网络诊室等方式,及时与医师沟通患者康复情况,寻求专业指导。—— 4. 居家指导 —— 大多数老年痴呆患者与家人生活在家中,中晚期患者由于很多功能都明显衰退,生活要完全依赖他人照顾。因此,如何做好护理,延缓疾病的进展,提高患者、家属和照顾者的生活质量非常重要。首先患者家属要对痴呆的症状和各种护理方法有一定了解,需要不断学习相关科普知识,提高照护的质量。其次痴呆患者的居住环境尽量保持整洁和光线充足,降低患者跌倒风险。当前阶段,对于痴呆患者和认知障碍的患者,家属应该加强看护力度,减少外出和室外活动,以减少感染机会。必须外出时应有人陪同,以防迷路、丢失或发生意外。对于轻度认知障碍的患者,应做好新冠疫情的基础科普和心理疏导,让患者知晓居家及避免外出的原因,避免出现情绪烦躁或其他激烈情绪。对于意外出走的患者,应该及时上报社区居委会及公安部门,及时寻找患者。四、帕金森病 帕金森病又名震颤麻痹,是一种常见的老年神经系统退行性疾病,在我国65岁以上人群中,每十万人有约一千七百个患者,并随年龄增长而升高,虽不致命,但是给家庭和社会带来沉重的负担。该病临床表现包括震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状,及嗅觉减退、睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状。—— 1.就诊指导 —— 既往确诊为帕金森病的患者,可按医生的治疗方案按时规律服药,暂不到医院就诊,疫情高峰过后再就诊是否需要调整治疗方案。当怀疑有帕金森早期表现时,可通过各大综合医院和网络平台在线咨询,有条件时可制作视频资料上传,进行初步的评估,以便得到专业指导。 对于急需面诊的初发患者,病情波动急需药物调整的患者,或因并发症需紧急处理的患者,应按照本文前述的就医指导,严密协助患者就医过程中的防护,预防感染新冠病毒感染。—— 2.住院指导 —— 帕金森病是一种慢性病,起病比较隐匿,患病初期症状相对比较轻,大部分的帕金森病患者都不需要住院,主要在门诊进行药物的调整就可以。对于合并感染等并发症的患者,必须住院治疗或完善检查的患者,应严格执行住院期间注意事项,避免出现在住院期间出现新冠病毒或其他类型交叉感染。疫情高峰期,不建议考虑DBS等手术治疗,待形势好转后择期评估、住院和手术。—— 3.居家指导 —— 对于已经确诊帕金森病的患者,在规范治疗的同时,良好的居家护理十分重要。与预防新冠病毒感染的衣食住行相似,帕金森病患者日常的穿戴衣服、鞋子要舒适和方便。早、中餐宜低蛋白饮食,晚餐可适当增加肉蛋等蛋白质,多吃新鲜瓜果蔬菜。居家环境尽量安全、舒适,特别是卫生间应具备防滑地板和安全扶手便于抓扶。适当运动预防一些并发症,利于改善帕金森病运动症状。目前新冠肺炎疫情严重,对于患帕金森病的老年患者,尽可能的减少外出,如必须外出,需严格做好防护,预防新冠病毒感染。同时,应该重视患者心理疏导,避免面对疫情,出现抑郁或其他精神行为异常。帕金森病本身不是致命性疾病,但如果患者治疗不规范,很容易导致病情恶化,出现各种并发症,比如肺部、泌尿系感染,跌倒、骨折等,从而严重影响患者的生活质量和寿命。五、总结 老年群体为此次新冠肺炎疫情中需要特殊关注的群体,由于其容易合并多种基础疾病,且免疫力相对较低,一旦感染新冠病毒,容易发展为危重症病例,危及生命。本文对于新冠病毒的防控知识做了简要介绍,并对老年人常见的神经系统疾病脑卒中、痴呆或认知障碍、帕金森病等做了简单的介绍,并提出这些患者在疫情期间的注意事项。由于疾病的多样性和复杂性,本文仅作为科普指导,不作为患者及家属自行诊断和治疗的依据,均需要经过专业医师判断。六、参考文献[1] Huang C,Wang Y,Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Jan 24]. Lancet. 2020; S0140-6736(20)30183-5.doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5;[2] 丁香园全国疫情地图,丁香园新型冠状病毒肺炎实时动态;[3] 张文宏《张文宏教授支招防控新型冠状病毒》;[4] 国家卫生健康委疾病预防控制局 中国疾病预防控制中心《新型冠状病毒感染的肺炎公众防护指南》,2020-01;[5] 临度科研 《新型冠状病毒受体-ACE2,到底是什么?》(https://zhuanlan .zhihu.com/p/104746628);[6] 国家卫生健康委员会 《新型冠状病毒肺炎诊疗指南(试行第五版 修正版)》,2020-02;[7]丁香医生 《日常防护要到位》《做好预防免感染》(https://ask.dxy.com/ama/index#/disease/24677/info/5 、 https://ask.dxy.com/ama/index#/disease/24677/info/6);[8] 中国医师协会神经介入专业委员会 《神经介入专业防控新型冠状病毒感染的策略与建议(试行第一版)》,2020-02;[9] 中华医学会神经病学分会等 《中国脑卒中早期康复治疗指南》,2018;[10] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组《2014中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南》,2014;[11] 中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组 中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》,2018;[12] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组等 《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》,2016;[13] 中华医学会神经病学分会神经康复学组等 《帕金森病康复中国专家共识》,2018;[14] 中华医学会神经病学分会神经康复学组等 《阿尔茨海默病康复管理中国专家共识(2019)》,2019。撰写:山东省老年学与老年医学学会神经科学专业委员会执笔:张清华 张金璐
中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2DOI:10.3969/j.issn.1006⁃9771.2023.02.001-125-·专稿·慢性意识障碍康复中国专家共识中国残疾人康复协会,中国康复医学会,中国康复研究中心主笔专家张皓中国康复研究中心,首都医科大学康复医学院,北京市100068主审专家凌锋首都医科大学宣武医院,北京市100053共识制定专家(排名不分先后)卜宏伟中国康复研究中心,北京市100068王宁首都医科大学宣武医院,北京市100053王征美中国康复研究中心,北京市100068江山中日友好医院,北京市100029刘海娟中国康复研究中心,北京市100068何江弘首都医科大学附属北京天坛医院,北京市100070李哲郑州大学第五附属医院,河南郑州市450015芦海涛中国康复研究中心,北京市100068陆晓南京医科大学第一附属医院,江苏南京市210029吴东宇中国中医科学院望京医院,北京市100102吴军发复旦大学附属华山医院,上海市200040吴雪海复旦大学附属华山医院,上海市200040张庆苏中国康复研究中心,北京市100068张小年中国康复研究中心,北京市100068张一苏州大学附属第三医院,江苏常州市213004林源中南大学湘雅医院,湖南长沙市410008钟敏重庆医科大学附属儿童医院,重庆市401122赵晓科南京医科大学附属儿童医院,江苏南京市210008袁华空军军医大学西京医院,陕西西安市710032曹磊首都医科大学宣武医院,北京市100053谢秋幼南方医科大学珠江医院,广东广州市510285曾庆南方医科大学珠江医院,广东广州市510285虞容豪解放军南部战区总医院,广东广州市510040潘钰北京清华长庚医院,北京市102218共识审稿专家(排名不分先后)公维军首都医科大学附属北京康复医院,北京市100144王萍芝山西白求恩医院山西医学科学院,山西太原市030032王强青岛大学附属医院,山东青岛市266000叶祥明浙江省人民医院,浙江杭州市310014江文空军军医大学西京医院,陕西西安市710032刘敏山东省立第三医院,山东济南市250032陈秀琼广西壮族自治区江滨医院,广西南宁市530021何竟四川大学华西医院,四川成都市610041李红玲河北医科大学第二医院,河北石家庄市050004李景琦杭州明州脑康康复医院,浙江杭州市311215http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2李远清华南理工大学,广东广州市510641李贞兰吉林大学第一医院,吉林长春市130021邵伟波南京中医药大学第二附属医院,江苏南京市210017肖农重庆医科大学附属儿童医院,重庆市400015杨晶首都医科大学附属北京朝阳医院,北京市100020杨信才河北大学附属医院,河北保定市071030张立新中国医科大学附属盛京医院,辽宁沈阳市110122张巧俊西安交通大学第二附属医院,陕西西安市710004罗本燕浙江大学医学院第一附属医院,浙江杭州市310003相久大北京延生残疾人康养辅助中心,北京市101599倪隽福建医科大附属第一医院,福建福州市350005倪莹莹广东三九脑科医院,广东广州市510510黄怀解放军南部战区总医院,广东广州市510040谢荣新疆维吾尔自治区人民医院,新疆乌鲁木齐市830001潘化平南京医科大学附属江宁医院,江苏南京市211103潘家辉华南师范大学,广东佛山市510631潘树义解放军总医院第六医学中心,北京市100048秘书组(排名不分先后)张欣中国康复研究中心,北京市100068李慧中国康复研究中心,北京市100068党辉中国康复研究中心,北京市100068董凌辉中国康复研究中心,北京市100068关键词慢性意识障碍;康复;专家共识[中图分类号]R742[文献标识码]C[文章编号]1006⁃9771(2023)02-0125-15[本文著录格式]中国残疾人康复协会,中国康复医学会,中国康复研究中心.慢性意识障碍康复中国专家共识[J].中国康复理论与实践,2023,29(2):125-139.CITEDAS:ChinaAssociationofRehabilitationofDisabledPersons,ChinaAssociationofRehabilitationMedicine,ChinaRehabilitationResearchCenter.ChinaExpertConsensusonRehabilitationofProlongedDisordersofConsciousness[J].ChinJRehabilTheoryPract,2023,29(2):125-139.布了《慢性意识障碍诊断与治疗中国专家共识》[3]。1总则慢性意识障碍(prolongeddisordersofconscious‐ness,pDoC)是指由脑外伤、脑卒中、缺血缺氧性脑病等各类脑损伤所导致意识丧失超过28天的病理状态,可分为植物状态(vegetativestate,VS)/无反应觉醒综合征(unresponsivewakefulnesssyndrome,UWS)、最低意识状态(minimallyconsciousstate,MCS)[1]。pDoC患者神经系统受损严重、伴有复杂的功能障碍和并发症,康复周期长且难度大。因此,在pDoC患者的整个治疗周期中康复是至关重要的,同时也面临着巨大的挑战。近年来,国外神经病学会及康复医学会相继制定了pDoC的临床实践及诊断指南[1-2],中国医师协会神经修复专业委员会意识障碍与促醒学组也于2020年发然而国内尚缺乏pDoC康复专家共识。为推动pDoC患者的规范化康复管理,提供更加系统、全面、精准的临床指导,本共识组结合国内外相关指南、研究与临床实践情况,制定pDoC康复中国专家共识。2共识制定方法2.1专家组成本共识主要由中国残疾人康复协会、中国康复医学会和中国康复研究中心制定,专家选择遵循专业性、权威性和多学科的原则,由康复医学科、神经内科、神经外科、高压氧科、中医科、护理、基础科学等多学科专家组成,包括制定专家组、审稿专家组和秘书组等,其中,执笔专家具有中级及以上职称,审稿专家具有高级职称。所有专家均具有10年以上工作经验,且长期从事pDoC相关的医疗工作。http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-127-2.2共识制定过程2022年7月,共识召集人介绍《慢性意识障碍康复中国专家共识》的目的、意义并组织讨论,专家组成员参照国内外发表的相关文献,结合国内临床实际情况,以循证医学为基础,于2022年11月形成初稿,包含36项条目,内容涉及pDoC的康复评定与治疗(康复评定7条,康复治疗21条)、特殊临床问题处理(8条)。参照世界卫生组织国际分类家族,包括《国际疾病分类第十一次修订本》(InternationalClassifica‐tionofDiseases,ICD-11)和《国际健康干预分类》(In‐ternationalClassificationofHealthIntervention,ICHI),对pDoC的诊断及健康干预进行分类[4]。见表1。表1基于ICD-11的pDoC疾病分类诊断描述ICD-11分类ICD-11编码持续性植物状态神经系统疾病-意识障碍8E20永久性植物状态神经系统疾病-意识障碍8E21最低意识状态神经系统疾病-意识障碍8E22注:2018年美国《意识障碍临床实践指南更新摘要》中提出去除“持续性植物状态”“永久性植物状态”等指向预后状态差、不可逆的用语(B级)[1],推荐使用“植物状态/无反应觉醒综合征”联合病程进行客观描述,以提高诊断准确与合理性。德尔菲法是目前共识或指南中最常用的形成推荐意见的方法之一,通过集中的问卷调查与分析,在专家小组中达成共识,尤其适用于大量专家参与且地理位置分散的研究[5]。本共识基于GRADE(GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvalu‐ation)评价系统制定推荐强度[6],采用德尔菲法以问卷形式匿名征集意见,进行整理、归纳、统计。以Ken‐dall协调系数(W)反映专家意见的协调程度用以评估咨询结果可靠性。W取值范围0~1,W值越大,代表专家意见的协调程度越高[7]。参考定量论证的方法[8],以某项共识意见选择总票数超过70%视为达成共识,确定推荐强度。第一轮德尔菲法向51位执笔与审稿专家发放问卷,由专家参考文献讨论共识中36项条目,问卷回收率100%。其中34项同意率达70%,根据专家意见剔除康复治疗中2项条目,包括认知领域智能康复手段和经颅超声刺激,最终形成共识的问题框架,含34项pDoC的康复评估与治疗条目,W值=0.601(P<0.001)。第二轮德尔菲法面向51位执笔与审稿专家发放问卷,问卷内容包括共识意见、推荐意见,其中共识意见为34项康复评定与治疗内容,推荐意见包括强推荐、弱推荐两个等级,其中强推荐指明确显示干预措施利大于弊或弊大于利,弱推荐指利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当,同时综合考虑利弊平衡、成本高低及患者家属的依从性[9]。第二轮问卷回收率为100%,表明参与专家的积极性良好[10],W值=0.412(P<0.001),所有条目最终推荐意见得票数均超过70%。对34个共识意见的14项(41.18%)均给予强推荐意见,其余20项予以弱推荐意见(58.82%)。所有推荐意见经过论证后已达成共识,故未开展第三轮论证。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台注册(No.PREPARE-2022CN770)。3共识意见3.1康复模式与流程pDoC康复应建立以康复医生为主导的多学科团队工作模式,其成员组成可根据患者病情、病程或康复机构实际情况而定。首先进行全面、准确的康复评定,制订个体化的康复方案和目标;其次要进行全面综合的目标化管理;最后需要协调团队成员,适时调整康复方案和目标。通过各成员之间分工协作,最终实现提高患者的生存状态和生活质量的目的。3.2康复评定与治疗3.2.1康复评定3.2.1.1常规康复评定及预后预测共识意见推荐康复医生对pDoC患者进行全身状况的评定,同时了解可能影响康复进程和疗效的其他相关因素。推荐使用修订版昏迷恢复量表(ComaRecoveryScale-Revised,CRS-R)为主的量表评定意识状态,多次反复评定选取最优的评估结果;采用多模态评价方法以提高诊断和预后预测的准确性。推荐强度:强推荐【说明】康复治疗前需进行常规全身状况评定,以了解患者的生命体征和全身各器官功能情况。同时了解既往病史和用药情况,职业、兴趣爱好等个人史,家庭和社会支持,家属陪护的心理状况等。评估临床特殊问题的发生风险和严重程度,是否存在康复禁忌证。首选采用行为量表评定意识状态,评定时需注意排除各种干扰因素。常用的量表有CRS-R、全面无反应性评分量表(FullOutlineofUnresponsiveness,FOUR)、感觉模式评估与康复技术(SensoryModalityAssessmentandhttp://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2RehabilitationTechnique,SMART)等[11],其中CRS-R是最为广泛使用和认可度最高的pDoC行为量表,但评估人员需要专门培训,10d内评估5次可以提高诊断的准确性[12]。影响pDoC预后的因素很多,一般认为以下因素与预后密切相关,即年龄、病因和意识障碍持续的时间,儿童预后优于成人,外伤性优于非外伤性,病程越长意识恢复的可能性越低[13-14]。随着生物标志物、神经电生理和神经影像学的研究深入,多模态评估方法和综合的预后预测模型可提高评估准确性,为制定长期康复方案提供依据[15,16]。3.2.1.2神经影像技术共识意见推荐将正电子发射型计算机断层显像(positronemissioncomputedtomography,PET)与功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)的数据整合到多模态诊断和预测模型中,提高pDoC患者预后预测准确率。推荐强度:弱推荐【说明】PET最早为无行为学反应pDoC患者提供了皮质激活的证据,进行有无意识的划分[2,17],结果可靠性高。但检测费用昂贵且需摄入放射性核素,影响临床应用。结构性磁共振成像可清晰显示脑损伤病灶、脑室形态及脑萎缩情况,大脑灰/白质体积和完整性及其之间区域的结构连通性。fMRI的静息态成像能够观测脑网络内的连通性,揭示患者的脑功能态[3]。其中默认网络,尤其后扣带回皮质/楔前叶与pDoC的发生及意识恢复有高度相关性[18-21],对患者3个月后的苏醒预测准确率达81.25%[19]。任务态fMRI可通过运动或空间想象等任务范式,确认pDoC患者的意识活动及交互能力,提供更为可靠的意识评估结论[22-23]。对于机械通气、使用镇静或其他改变意识的药物,伴中重度脑积水、严重全身或局部疾病患者,病前有严重心理疾病或酒精或药物滥用史的pDoC患者不建议行fMRI。3.2.1.3脑电技术共识意见推荐将脑电图(electroencephalogram,EEG)评估作为床旁pDoC客观诊断的首选方式,单独或与多模态神经影像学检测联合进行意识评估。推荐强度:弱推荐【说明】脑电技术为pDoC患者的预后预测和疗效评估提供客观信息[24]。长时程视频EEG记录能够为诊断提供丰富信息,睡眠节律、慢波及纺锤波的出现,是意识初步恢复的重要特征[25]。量化EEG(quantitativeelec‐troencephalogram,qEEG)的功率谱、谱熵值、连接性及其他非线性分析,具有更为有效的判定价值[26]。要求采集环境安静、尽量减少外界干扰,患者无开放性颅脑损伤或病前无精神或神经方面疾病史。3.2.1.4诱发电位技术共识意见推荐将事件相关电位(event-relatedpotential,ERP)中P3型脑电波(P300)、失匹配负波(mismatchnega‐tive,MMN)用作意识恢复的生物标志物,亦可用做促醒治疗的疗效评定标志物。推荐与多模态EEG和MRI评估技术联合使用。推荐强度:弱推荐【说明】诱发电位技术应用简单、被动的行为范式获取神经传导通路完整性信息,从多维度评估大脑信息处理功能[27]。包括躯体感觉诱发、脑干听觉诱发、中潜伏期听觉诱发以及视觉诱发电位等[28]。ERP通过不同的范式测定,提供pDoC患者意识(认知维度)相关的脑电特征,较静息态EEG具有更高的准确性,可作为隐匿意识的初步筛查工具并提示恢复潜能。目前基于听觉刺激范式的ERP已被广泛应用,P300、MMN等能够直观提供无行为学反应患者的脑电反应证据[29]。3.2.1.5功能性近红外光谱技术(functionalnear-infraredspectroscopy,fNIRS)共识意见推荐fNIRS单独或与多模态MRI及EEG联合使用评估意识水平。推荐强度:弱推荐【说明】fNIRS是利用近红外光检测脑组织血氧变化的无创检测技术,具有较高的时间分辨率和适中的空间分辨率、可移动便携及连续监测的优势。当fMRI、EEG等受颅内金属植入物(颅骨修补)或电脉冲(电磁刺激等)影响时[30],fNIRS的光学成像原理为临床检测提供了重要的技术补充。fNIRS主要通过测量含氧血红蛋白和总血红蛋白浓度来研究局部脑功能代谢。近年来http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-129-开始用于任务态或主动运动想象的脑区反应性检测[31],在临床意识评估、干预效能评价等方面都具有重要意义。3.2.1.6经颅磁刺激联合脑电图技术(transcranialmag‐neticstimulation-electroencephalography,TMS-EEG)共识意见推荐将TMS-EEG作为多模态评估方法之一,提高意识评估的准确性。推荐强度:弱推荐【说明】TMS-EEG是在大脑皮质接受经颅磁刺激的同时,记录大脑皮质电反应的无创检测技术,可以反映大脑信息丰富度和集成信息的能力,即产生意识的能力,具有较高的时间分辨率,无需患者主动配合[32]。客观定量指标如扰动复杂指数(perturbationalcomplexityin‐dex,PCI)可量化脑电复杂度,在个体层面上区分意识水平[33]。清醒状态、MCS的PCI值>0.3,深度睡眠、VS的PCI值<0.3[34]。TMS-EEG还可用于意识障碍的治疗效果评价和机制分析。3.2.2康复治疗3.2.2.1康复类3.2.2.1.1运动疗法3.2.2.1.1.1体位转换训练共识意见推荐在病情允许的情况下,尽早进行体位转换训练,逐渐增加每日离床时间。推荐强度:强推荐【说明】体位转换训练对长期卧床且无法主动配合康复训练的pDoC患者具有以下益处:①提高患者觉醒度和增加睁眼时间;②牵伸各部位关节与肌肉、肌腱等软组织,防止挛缩变形;③促进心、肺及胃肠道功能的恢复,防治直立性低血压;④提供后期开展其他康复治疗需要的体位条件[35]。具体方法主要包括床上翻身、卧位到半坐位、床边坐位、床边坐到轮椅坐位、卧位到斜床站立位。在病情允许的情况下,可逐渐延长pDoC患者每天离床时间,可从30min到2~3h,最后争取达到6~8h[36]。严重心肺功能障碍或体位性低血压,局部骨折未愈合、异位骨化、严重疼痛或痉挛患者慎用。3.2.2.1.1.2运动训练共识意见推荐为pDoC患者制定个体化的运动训练方案,以减轻痉挛并预防挛缩。推荐强度:强推荐【说明】运动训练包括被动关节活动、肢体负重训练、坐位平衡训练、踏车训练、四肢联动训练等,不仅能够提高pDoC患者的肌力和耐力,防治废用性肌萎缩等并发症,同时还能改善心血管、呼吸等多系统重要脏器功能。每次20~30min,每周4~6次的运动训练对减轻pDoC患者的痉挛程度和预防挛缩具有更好的效果[37]。病情不稳定、阵发性交感神经过度兴奋发作、下肢和臀部压疮、皮肤破溃等患者慎用[38]。3.2.2.1.2呼吸康复共识意见推荐pDoC患者进行常规呼吸康复,并依据病情制定个体化训练方案。推荐强度:强推荐【说明】呼吸康复可改善pDoC患者的肺功能,减少感染,加快脱机或拔管进程。针对pDoC患者的呼吸康复包括头颈部肌群拉伸训练、胸廓牵伸训练、呼吸肌训练、俯卧位通气和体位排痰等[3]。外振荡技术适用于外周气道有痰液的患者,主要方法有振动和叩击、振动排痰仪和高频胸壁振荡。体位引流技术一般取侧卧位或者俯卧位,利用重力作用促使分泌物向大气道移动。治疗时间和频次因人而异,也可通过血氧、心率、呼吸频率等同步监测调整治疗方案。神经肌肉电刺激仪对膈神经和腹肌协同反馈式电刺激,可逐步增强呼吸肌的肌力和耐力,常用于长期使用呼吸机的患者[39]。严重心律失常、不稳定性心绞痛、严重高血压、癫痫等,气胸、胸部骨折未愈合及不能耐受者慎用。3.2.2.1.3作业治疗共识意见推荐在不引起患者疲劳的前提下,每天进行多次多感官刺激(sensorystimulationprograms,SSP)治疗。推荐强度:强推荐【说明】应使用作业治疗实践框架(occupationaltherapypracticeframework,OTPF)以认知干预为重点,对患者意识状态进行评估后再实施治疗,包括家属的访谈与宣教、参与,认知的干预,作业活动的介入,环境改造与辅助技术的干预应用。http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2SSP是针对pDoC患者常用的干预手段,是指运用环境刺激来促进觉醒和行为反应的系列方法[40],包括但不限于视、听、嗅、味、触、前庭觉等多个感官重复的刺激。机制是丰富环境有利于认知和运动功能的恢复、降低意识知觉的阈值。虚拟现实技术(virtualreality,VR)将SSP与音乐和记忆疗法相结合,是提供SSP的有效工具[41]。通常采用观看熟悉的视频节目、亲属呼唤、聆听音乐、触摸、活动肢体、闻不同气味及果汁唇舌刺激等形式,每次10~20min,结合情感或自传体内容的刺激效果更佳[42]。生命体征不稳定,不能耐受者慎用。3.2.2.1.4吞咽治疗共识意见推荐对pDoC患者进行床旁吞咽行为的评估以及床旁内镜检查,经评估后可进行一定强度的吞咽训练和经口治疗性喂咽,以维持和强化患者的吞咽功能。推荐强度:弱推荐【说明】几乎所有的pDoC患者都存在不同程度的吞咽障碍,气管造口术可加重或导致吞咽困难[43],加强吞咽训练有助于拔除气管套管。大部分pDoC患者不适宜经口进行普通食物的喂咽。尤其是VS患者,咽喉部分泌物较多,常意味自主吞咽次数偏少而极易发生误吸,即使是鼻饲饮食,也可能出现不可预测的误吸和窒息。对pDoC患者进行一定强度的吞咽治疗,增加自主吞咽次数,有益于吞咽功能的维持和强化,但治疗前应进行床旁吞咽功能评估和床旁内镜检查[44]。根据评估结果进行一定强度的床旁吞咽治疗,包括口腔卫生管理、口腔的感觉刺激(包括味觉和冷刺激)、治疗性经口喂咽以及舌骨上肌群的肌电刺激等[45]。对适合经口进行治疗性喂养的患者应给予喂养监管(如进行监护人宣教)及喂养食物性状的调整(如使用增稠剂)。3.2.2.1.5物理因子治疗共识意见推荐在无禁忌证的前提下,根据临床评估结果选择恰当的物理因子治疗,以改善pDoC患者的症状和防治并发症。推荐强度:弱推荐【说明】物理因子通常包括温度刺激(冷、热)、机械刺激(超声波、冲击波、擦浴)、电磁刺激(直流电、低频电、中频电、高频电、磁疗)、光(红外线、紫外线、激光)等。主要是针对pDoC患者的各种临床问题,如肺炎、胃潴留、尿潴留、肢端水肿、肢体痉挛、肌肉萎缩[37]、关节挛缩、疼痛、压疮、局部炎症等。3.2.2.1.6音乐疗法共识意见推荐采取个体化的音乐治疗方案对pDoC患者进行治疗。推荐强度:弱推荐【说明】音乐疗法通过激活相关脑网络来增强执行功能,改善认知功能,促进脑可塑性,提高pDoC患者的意识水平[46]。可由患者亲属或音乐治疗师来选择治疗性音乐[47-48],首选患者喜好的音乐,由专业音乐治疗师现场演奏效果更佳。建议治疗时长每次10~15min,每天2次以上,避免过度刺激而造成疲劳。生命体征不稳定,不能耐受者慎用。3.2.2.1.7高压氧治疗(hyperbaricoxygentherapy,HBOT)共识意见推荐在pDoC患者全身状态允许和安全的前提下,评估后进行多疗程HBOT治疗。推荐强度:弱推荐【说明】HBOT是指在超过1个标准大气压的环境下,通过吸入纯氧来治疗疾病的方法,主要机制在于提高组织氧分压和氧气的弥散距离,改善缺血组织的氧供。一般来说,HBOT的压力为1.4~2.4绝对大气压,每次吸氧60~90min,中间休息时吸入空气,具体使用压力与疗程通常根据疾病的需要和患者的状态决定[49-50]。HBOT可改善pDoC患者的脑微循环,同时改变脑组织的氧气稳态,刺激脑干网状激活系统和神经环路,发挥促醒和神经修复作用[51],通常采用压力1.4~2.0绝对大气压,20次1个疗程。国内外的基础研究和临床试验已证实HBOT的有效性[52]。生命体征不稳定、开放性胸部创伤、严重肺部感染、肺大疱等,癫痫发作未控制者,不能耐受者慎用。3.2.2.1.8中医治疗共识意见推荐pDoC患者属中医实证者采用针刺穴位强刺激治疗,属虚证者以针刺补法及灸法为主,联合中药辨证施治。http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-131-推荐强度:弱推荐【说明】中医药疗法救治pDoC患者的历史悠久,方法流派众多,主要包括针灸、中药等。针灸:以醒神开窍、启闭固脱为法,属实证者,选取人中、内关、合谷、三阴交、太冲、涌泉、风池、百会、神庭等穴位,运用快速捻针法或电针刺激法,每次10~20min,7~10d为1个疗程;属虚证者,包括营养状况不佳、贫血等,选取气海、足三里、太溪、涌泉等穴位,运用针刺补法鼓舞人体正气,百会、神阙、关元用灸法[53]。中药:实证伴高热者可选用安宫牛黄丸,无高热者可选用苏合香丸,中药汤剂以补阳还五汤、化瘀通窍方等辨证施治,随证加减,亦可煎剂保留灌肠以清热通腹排便,效果良好[54]。生命体征不稳定,不能耐受者慎用。3.2.2.1.9康复护理共识意见推荐重点关注pDoC患者体位、皮肤、营养和管道的管理,以及并发症的护理。推荐强度:强推荐【说明】康复护理是pDoC患者长期生存的关键。常规护理包括体位管理,选择合适的体位垫,定时翻身,避免压疮。护理过程中应尽量增加SSP以促进意识的恢复。气管切开患者做好气道护理,保持呼吸道通畅,维持气道湿化,翻身叩背,并采用体位引流、辅助排痰和俯卧位通气等协助痰液排出。进行营养筛查,协助做好营养途径的选择与维护。做好口腔护理,进行坐位、头控训练及吞咽器官基础训练。若病情需要,根据患者残余尿量可行无菌间歇导尿,进行家庭康复护理指导[55]。3.2.2.1.10神经调控治疗3.2.2.1.10.1无创神经调控治疗3.2.2.1.10.1.1经颅磁刺激(transcranialmagneticstimula‐tion,TMS)共识意见推荐在pDoC患者原发病情稳定及脑水肿消退后,可根据病情进行多疗程TMS治疗。推荐强度:弱推荐【说明】TMS通过电磁脉冲增强大脑皮质的兴奋性突触活颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)是最常用的刺激模式,一般认为高频rTMS具有皮质兴奋性效应,低频具有抑制性效应。目前多使用高频(5Hz、10Hz、20Hz)rTMS刺激前额叶背外侧区(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)、后顶叶皮质(posteriorparietalcortex,PPC),刺激强度为80%~100%静息运动阈值,1000~1500个脉冲,疗程为1~20d[57-58]。间歇爆发模式脉冲刺激(intermittentthetaburststimulation,iTBS)可能也是一种有效的模式。MCS患者的总体获益优于VS/UWS患者。对具有靶区不稳定病变、癫痫病史、治疗部位颅骨缺损或体内金属植入物(包括带有呼吸机、金属气管套管等)的患者慎用。3.2.2.1.10.1.2经颅直流电刺激(transcranialdirectcur‐rentstimulation,tDCS)共识意见推荐在无禁忌证的前提下,可采用多靶点联合刺激及长时程tDCS治疗pDoC患者。推荐强度:弱推荐【说明】tDCS利用低强度电流作用于特定脑区,调节大脑皮质神经活动,可能加强额顶网络皮质功能联系,具有一定的促醒疗效[33]。刺激靶区的选择是产生疗效的核心,推荐阳极tDCS刺激前额叶背外侧区、初级感觉运动皮质以及前额叶,每次20min,电流密度40~56μA/cm2,刺激10d,可进行1~2个疗程治疗[59]。有癫痫病史或颅内有金属植入物的患者慎用。3.2.2.1.10.1.3正中神经电刺激(mediannervestimula‐tion,MNS)共识意见推荐可根据pDoC患者病情行多疗程MNS治疗。推荐强度:弱推荐【说明】MNS通过刺激正中神经将神经冲动传导至脑干、丘脑及大脑皮质,达到改善脑血流、兴奋脑干网状系统、提高皮质兴奋性等作用[60]。目前治疗部位多选取利手侧,参数设置主要为:频率40Hz,电流强度10~20mA,脉冲宽度300ms,每分钟20~30s,连续刺激3~8h,每天1次,连续刺激2周为1个疗程[61-62],不良反应罕见。刺激部位皮肤有破损或感染者,不能耐受者慎用。动,调节皮质兴奋性,促进神经可塑性[56-57]。重复经http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.23.2.2.1.10.1.4经耳迷走神经电刺激(transcutaneousau‐ricularvagusnervestimulation,taVNS)共识意见推荐taVNS作为补充治疗手段与其他治疗方法联合应用改善pDoC患者的意识水平。推荐强度:弱推荐【说明】taVNS是一种新型的非侵入性脑刺激技术,可能通过刺激迷走神经耳支,进而通过孤束核、上行网状激活系统等激活突显网络、边缘系统和内感受系统等,提高皮质兴奋性,促进意识障碍的恢复[63]。常见刺激部位有耳甲腔、耳甲艇[64],参数常采用频率20~25Hz,电流强度1~6mA,脉冲宽度<1000μs,连续刺激30min,每天1~2次,疗程4~8周[65]。未来仍需进一步的研究探索,以在特定条件下带来最大的治疗效果。刺激部位皮肤有破损或感染者,不能耐受者慎用。3.2.2.1.10.2有创神经调控治疗3.2.2.1.10.2.1植入式神经调控技术共识意见推荐在常规康复及无创神经调控治疗无效时,充分评估后可依据患者病情考虑外科治疗。推荐强度:弱推荐【说明】植入式神经调控技术主要包括脑深部电刺激(deepbrainstimulation,DBS)、脊髓电刺激(spinalcordstimulation,SCS)和植入式迷走神经电刺激(vagusnervestimulation,VNS)等[33]。通过直接对意识相关脑网络进行刺激与调节,达到促进意识恢复的目标。适用于病程超过3个月,常规康复及无创神经调控治疗无效的MCS患者,手术方式及类型根据病情确定[3]。植入式神经调控的术后参数设置与程控具有较高的专业要求,原则上应由手术医生团队管理,或有其参与。3.2.2.1.10.2.2植入式神经调控术后康复共识意见推荐植入神经调控设备的pDoC患者,仍进行持续的康复训练。康复训练前需认真阅读患者持有的植入设备使用说明书,或咨询手术医生。推荐强度:弱推荐【说明】近年来随着外科植入式神经调控临床应用日益增多,术后康复治疗面临新的挑战。注意事项如下。①高压氧治疗:围手术期后,可以接受高压氧治疗,但入舱前需要关闭刺激器,出舱后需使用程控仪重新开启刺激器。②针刺及透热治疗:可以接受相关治疗,但在皮下埋置的刺激器及连接电缆通过的皮肤区域,禁止针刺及透热治疗,以免皮肤破损导致植入物感染;在植入区附近透热治疗时,需用一定厚度的衣物遮盖,以防热效应损坏植入物。一般情况下,针刺、贴片及热疗等应距离植入物10cm以上。③功能性电刺激(functionalelectricstimulation,FES):由于同时多种电刺激的作用机制及效应关系不明确,通常不建议同时进行刺激,以免引起不必要的损害;进行FES时原则上停用植入刺激器,治疗结束后再重新开启。④肢体活动:围手术期后可进行常规肢体被动活动,但植入物放置及经过区域应避免过度牵拉,或皮肤表面多次摩擦,以避免皮肤破损,导致植入物外露。3.2.2.1.11脑机接口(brain-computerinterface,BCI)共识意见推荐BCI作为意识评估方法的一种补充,辅助诊断和评定pDoC患者的意识状态。推荐强度:弱推荐【说明】BCI是指不依赖常规外周神经和肌肉组织,在大脑与外部环境之间直接建立一种新型信息交流通道的技术[66]。目前基于EEG的非侵入式BCI系统的临床应用最为广泛,已实现pDoC患者的意识状态检测和辅助诊断,弥补传统行为量表对意识评估的不足;同时也可应用于pDoC患者的辅助交流和预后预测[67-68]。此外,已证实双向-闭环BCI可依托反馈信息对大脑进行干预,从而促进大脑神经重塑,有望成为pDoC患者促醒康复治疗的临床辅助工具。生命体征不稳定,不能耐受者慎用。3.2.2.1.12康复机器人技术共识意见推荐具有重症康复经验的康复中心,在充分评估患者安全性后,早期开展康复机器人辅助下活动,同步实施个体化的音乐治疗及神经电磁刺激等,有效提高pDoC患者康复训练效率。推荐强度:弱推荐【说明】康复机器人技术的核心为人机交互,可自动执行http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-133-任务,帮助功能障碍者进行康复训练[69]。pDoC患者在病情稳定后尽早进行机器人辅助下直立训练和肢体被动活动,能预防和改善直立性低血压、获得性衰弱的临床症状[70]。更重要的是,康复机器人辅助下的直立、被动活动训练结合音乐治疗、神经电刺激、运动意图识别与人机交互控制,能更有效地加速运动及认知功能的恢复,从而提高患者的意识水平,改善结局[71]。生命体征不稳定,不能耐受者慎用。3.2.2.2治疗类(药物治疗)共识意见推荐在重度脑外伤所致的pDoC患者中使用金刚烷胺改善意识水平。推荐强度:弱推荐【说明】有循证医学证据支持金刚烷胺(200~400)mg/d可提高脑外伤后认知和觉醒水平,在重度脑外伤患者中推荐使用[1]。其他作用于多巴胺能、儿茶酚胺能和胆碱能系统的药物以及唑吡坦、巴氯芬等药物也有临床应用报道,但需更多的循证医学证据支持[3]。3.2.2.3健康促进类(综合管理)共识意见推荐康复医生对pDoC患者进行全面综合的目标化管理,为每位患者制订个体化的管理方案和目标。推荐强度:强推荐【说明】综合康复管理需要康复医生对pDoC患者进行全面综合的目标化管理,涉及诊断、营养、呼吸、心率/血压、皮肤、尿便控制、运动/姿势控制、疼痛、痉挛、睡眠、个人卫生、家庭支持、出院计划、决策制定等方面。尽早介入康复是关键,可有效预防并发症,激活和提高残存功能,增加感觉的输入,促进意识的恢复[72]。3.3特殊临床问题处理3.3.1气管套管的拔除共识意见推荐由康复医师、耳鼻喉科医师、呼吸科或感染科医师、心肺物理治疗师、言语治疗师和护士组成多学科团队,拔管前进行全面的评估和呼吸康复,采取个体化拔管方案。推荐强度:强推荐【说明】快速安全地拔除气管套管可促进pDoC患者的恢复并改善预后结局[73]。脱离机械通气,临床生命体征和血流动力学稳定即可拔管[74]。拔管前需充分评估意识状态、气道通畅性、吞咽功能、咳嗽有效性和分泌物清除能力等[75]。漏气试验阴性后采用封盖或单向阀进行封堵训练,观察是否能够耐受。对不能耐受者需内窥镜检查确定原因并予以处理。胸廓牵伸技术、辅助静态呼吸训练及体位排痰等训练可促进患者呼吸功能恢复,加速拔管。3.3.2颅骨缺损的修补共识意见推荐pDoC患者在术后3个月且颅内情况稳定后尽早进行修补。推荐强度:强推荐【说明】去骨瓣减压术是减轻脑损伤后脑水肿、降低颅内压的常用手术方法,但颅骨缺损,脑水肿消退后大脑失去骨性保护,改变了颅内生理环境,导致脑脊液、脑血流循环异常,脑组织随体位变化向骨窗外膨出或凹陷,影响神经功能恢复[76]。因此,在原发脑损伤稳定后应行颅骨修补,以恢复颅腔完整性。一般术后3~6个月为最佳时机,部分病例也可在3个月内早期修补[77]。常用修补材料为钛合金材料,临床应用时间长,组织相容性好,缺点是有透热性,头部CT、MRI检查有伪影。聚醚醚酮(polyetheretherketone,PEEK)是近年应用的新材料,塑形好,隔热性强,影像检查无伪影,但价格较高,临床应用时间短,缺乏相关并发症的大样本报道[78-79]。3.3.3脑积水共识意见推荐高压性脑积水行分流手术治疗。单纯脑室扩大,颅压正常或低于正常,可行必要的检查明确诊断并评估分流手术风险与获益。推荐强度:强推荐【说明】脑损伤意识不恢复,或恢复后又出现意识水平下降,应警惕脑积水可能。临床常见高压性脑积水,影像可见脑室扩大或进行性增大,伴脑室周围脑脊液渗出,腰穿测压超过200mmH2O,应行分流手术[80]。部分患者单纯脑室扩大,腰穿测压正常或低于正常值,不除外正常压力或低压性脑积水,应依患者意识状态、脑脊液放液或腰大池引流试验综合判断[81-82]。试验阳性患者大多能从分流术中获益。阴性结果患者可http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2综合影像、医生经验及家属意愿确定处置方式。脑积水手术常用脑室-腹腔分流术,部分也可采用腰大池-腹腔分流。使用可调压分流阀有利于必要时进行压力调整。3.3.4ICU获得性衰弱(intensivecareunitacquiredweak‐ness,ICU-AW)共识意见推荐在pDoC患者病情初步稳定后尽早行康复治疗及训练,减少ICU-AW发生。推荐强度:强推荐【说明】由于严重原发病卧床,或因治疗需要镇静、镇痛及制动等处置后,出现全身性肌肉无力和萎缩,呼吸肌和全身近端肢体容易受累,发生呼吸困难、呼吸机撤离困难及四肢无力、瘫痪等,导致严重并发症,ICU及住院时间延长,病残和死亡率增高等。pDoC患者由于长时间卧床,ICU-AW发生尤为普遍且隐蔽。病情稳定后应尽早进行被动康复训练、神经肌肉电刺激等。对意识部分恢复患者应尽早协助进行主动训练[83]。3.3.5深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)共识意见推荐对所有pDoC患者行DVT发生、复发和出血风险评估,并行预防措施。当存在明显的血栓进展危险因素/血栓症状严重时,建议积极治疗。启动抗凝治疗后经评估可考虑早期适当活动。推荐强度:强推荐【说明】pDoC患者是DVT高危人群,可导致肺栓塞,严重者可导致死亡。建议采用早期双下肢抬高、被动肢体活动、按摩小腿三头肌、间歇性充气加压、神经肌肉电刺激、低分子肝素等进行早期预防[84]。可使用超声和D-二聚体动态变化进行临床评估。急性孤立性下肢远端DVT,血栓范围扩展时可直接口服抗凝药物或皮下低分子肝素抗凝治疗[85]。若高危因素持续存在,在定期评估复发和出血基础上抗凝时间应超过3个月。出血风险较低,无限期抗凝治疗是高复发风险者的最佳选择。广泛下肢DVT患者可选择血栓清除外科手术治疗。严重DVT且绝对抗凝禁忌证者考虑下腔静脉滤器置入(但应尽早移除)。对抗凝药物已达到治疗水平或稳定浓度且血栓脱落风险较低者,早期下床活动有益于减轻疼痛、肿胀,减少血栓后综合征,不会增加肺栓塞发生风险[86-87]。3.3.6阵发性交感神经过度兴奋(paroxysmalsympathet‐ichyperactivity,PSH)共识意见推荐通过临床症状及PSH评分量表(paroxysmalsympathetichyperactivity-assessmentmeasure,PSH-AM)诊断,需排除癫痫。早期识别、积极治疗对改善pDoC患者预后至关重要。推荐强度:强推荐【说明】PSH是以阵发性交感神经过度活跃为特征的临床综合征,包括发热、呼吸频率增快、心率增快、血压升高、出汗及肌张力增高或痉挛,易被误诊为癫痫发作[88]。临床主要通过症状及PSH-AM诊断,但需经EEG排除癫痫[89]。PSH的治疗目标是消除病因(减少脑水肿和控制颅内高压)和诱因(疼痛、尿潴留、吸痰、擦拭等),控制症状及减少并发症。药物治疗的作用靶点包括非选择性β受体、阿片受体、钙离子通道、多巴胺D2受体、γ-氨基丁酸-A/B受体等。3.3.7营养管理与胃肠康复共识意见推荐对pDoC患者进行营养目标管理,按照个体化的需求补充能量和营养成分,达到理想的体质量指数,改善患者的胃肠问题。推荐强度:强推荐【说明】进行营养目标管理,应评估最适合的营养途径,选择最适宜的食物,最后设定体质量指数控制范围或增减目标值。首选肠内营养,早期开始。不耐受鼻胃管喂养、反流/误吸高风险患者,可选择鼻肠管或胃/肠造瘘术。保留经口进食能力者,应积极接受吞咽功能评定和训练。营养管理要保障营养的质和量,能量供应一般应达到25~30kCal/(kg·d),蛋白质1.2~2.0g/(kg·d)。如存在发热、肌张力增高等情况需适当提高能量供应[90]。pDoC患者极易出现胃肠问题,与长期卧床、应用抗生素菌群失调、交感神经兴奋、营养缺乏等因素有关,常需多因素干预。除药物治疗、调整体位等传统方式外,还应注意规范日常护理细节,并结合中医、理疗等方法,对患者进行综合细致的管理[91]。联合运动疗法、干扰电以及胫神经电刺激有助于改善胃肠功能障碍[92]。http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-135-3.3.8儿童pDoC康复共识意见推荐使用儿童版格拉斯哥昏迷量表(GlasgowCo‐maScaleforPediatrics,GCS-P)、FOUR、儿童版昏迷恢复量表(ComaRecoveryScaleforPediatrics,CRS-P)和神经电生理技术评估儿童pDoC患者,采用无创神经调控治疗。推荐强度:弱推荐【说明】儿童pDoC病因有创伤、感染、发育性疾病和先天性代谢病等。由于处在生长发育期,儿童pDoC的评估和治疗较成人有较大差异。目前临床主要采用行为量表评估联合神经电生理技术、脑成像进行综合评定。CRS-P可提高评估准确性。FOUR适用于所有年龄段的患者,尤其不能配合的低龄患者[93]。部分早期pDoC患儿可使用GCS-P。神经电生理技术广泛应用于儿童pDoC的评估,具有低成本和无创的优点[94-95]。目前国内外暂无针对儿童pDoC治疗的指南,迫切需要具有高度循证依据的干预措施。MNS、SSP、高压氧、音乐疗法、tDCS和TMS等多种治疗方法已应用于儿童pDoC治疗,且均取得一定疗效。但需密切注意EEG检查结果和临床癫痫发作情况,同时做好定期评估。无创神经调控容易实施且副作用较小,在临床上易推广。侵入式神经调控技术在儿童尚无应用经验,当无创神经调控治疗无效时可考虑实施。4展望由于pDoC的严重性和复杂性,其康复具有很多特殊性,也有很多的治疗难点,不论是意识状态的恢复机制与治疗干预手段,还是各种功能障碍的康复,都需要我们不断探索。随着科技的发展,各种新技术和新方法也将为康复提供新的思路,为pDoC患者带来希望之光。此外,针对这类特殊人群的相关法律法规、伦理问题,医疗保障体系的完善,适合的康复医疗和长期照护机构的建设,伴随终生的基本康复和基础护理的延伸服务,都是亟待解决的问题。利益冲突声明:所有作者声明不存在利益冲突。[参考文献][1]GIACINOJT,KATZDI,SCHIFFND,etal.PracticeGuide‐lineUpdateRecommendationsSummary:DisordersofCon‐sciousness:ReportoftheGuidelineDevelopment,Dissemina‐tion,andImplementationSubcommitteeoftheAmericanAcad‐emyofNeurology;theAmericanCongressofRehabilitationMedicine;andtheNationalInstituteonDisability,IndependentLiving,andRehabilitationResearch[J].Neurology,2018,91(10):450-460.[2]KONDZIELLAD,BENDERA,DISERENSK,etal.EuropeanAcademyofNeurologyGuidelineontheDiagnosisofComaandOtherDisordersofConsciousness[J].EurJNeurol,2020,27(5):741-756.[3]中国医师协会神经修复专业委员会意识障碍与促醒学组.慢性意识障碍诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经医学杂志,2020,19(10):977-982.GroupofDisordersofConsciousnessandConscious-promo‐tion,ProfessionalCommitteeofNeurorepairofChineseMedi‐calDoctorAssociation.DiagnosesandTreatmentsofPro‐longedDisordersofConsciousness:anExpertsConsensus[J].ChinJNeuromed,2020,19(10):977-982.[4]姜静远,邱卓英,王国祥,等.世界卫生组织国际健康分类家族在康复中系统应用的方案与路线图[J].中国康复理论与实践,2020,26(11):1241-1255.JIANGJY,QIUZY,WANGGX,etal.Systematicimple‐mentationofWorldHealthOrganizationFamilyInternationalClassificationsinrehabilitation:protocolandroadmap[J].ChinJRehabilTheoryPract,2020,26(11):1241-1255.[5]HUMPHREY-MURTOS,WOODTJ,GONSALVESC,etal.TheDelphiMethod[J].AcadMed,2020,95(1):168.[6]BALSHEMH,HELFANDM,SCHUNEMANNHJ,etal.GRADEGuidelines:3.RatingtheQualityofEvidence[J].JClinEpidemiol,2011,64(4):401-406.[7]WILLERMANB.TheadaptationanduseofKendall'scoeffi‐cientofconcordance(W)tosociometric-typerankings[J].Psy‐cholBull,1955,52(2):132-133.[8]陈耀龙,陈恳,叶志康,等.中国万古霉素治疗药物监测指南的制定[J].中国循证医学杂志,2015,15(2):236-239.CHENYL,CHENK,YEZK,etal.DevelopmentofChi‐nesePracticeGuidelinesonTherapeuticDrugMonitoringofVancomycin[J].ChinJEvid-basedMed,2015,15(2):236-239.[9]GUYATTGH,OXMANAD,VISTGE,etal.GRADE:anemergingconsensusonratingqualityofevidenceandstrengthofrecommendations[J].BMJ,2008,336(7650):924-926.[10]刘子建,王兴,韩莹,等.用德尔菲法确定5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗口腔潜在恶性疾患专家共识的临床问题及结局指标[J].口腔疾病防治,2022,30(5):330-337.LIUZJ,WANGX,HANY,etal.Clinicalproblemsandout‐comeindicatorsintheexpertconsensusdeterminedbytheDel‐phimethodof5⁃aminolevulinicacidphotodynamictherapyforthetreatmentoforalpotentialmalignantdiseases[J].JPrevhttp://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2TreatStomatolDis,2022,30(5):330-337.[11]SEELRT,SHERERM,WHYTEJ,etal.Assessmentscalesfordisordersofconsciousness:evidence-basedrecommenda‐tionsforclinicalpracticeandresearch[J].ArchPhysMedRe‐habil,2010,91(12):1795-1813.[12]WANNEZS,HEINEL,THONNARDM,etal.Therepeti‐tionofbehavioralassessmentsindiagnosisofdisordersofcon‐sciousness[J].AnnNeurol,2017,81(6):883-889.[13]KOWALSKIRG,HAMMONDFM,WEINTRAUBAH,etal.Recoveryofconsciousnessandfunctionaloutcomeinmod‐erateandseveretraumaticbraininjury[J].JAMANeurol,2021,78(5):548-557.[14]GIACINOJT,SHERERM,CHRISTOFOROUA,etal.Be‐havioralrecoveryandearlydecisionmakinginpatientswithprolongeddisturbanceinconsciousnessaftertraumaticbrainin‐jury[J].JNeurotrauma,2020,37(2):357-365.[15]SKIBSTEDAP,AMIRIM,FISHERPM,etal.Conscious‐nessinneurocriticalcarecohortstudyusingfMRIandEEG(CONNECT-ME):protocolforalongitudinalprospectivestudyandatertiaryclinicalcareservice[J].FrontNeurol,2018,9:1012.[16]ZHENGRZ,QIZX,WANGZ,etal.Clinicaldecisionondisordersofconsciousnessafteracquiredbraininjury:steppingforward[J].NeurosciBull,2023,39(1):138-162.[17]QINP,WUX,DUNCANNW,etal.GABAAreceptordefi‐citspredictrecoveryinpatientswithdisordersofconscious‐ness:apreliminarymultimodal[(11)C]FlumazenilPETandfMRIstudy[J].HumanBrainMapping,2015,36(10):3867-3877.[18]QINP,WUX,HUANGZ,etal.Howaredifferentneuralnetworksrelatedtoconsciousness?[J].AnnNeurol,2015,78(4):594-605.[19]WUX,ZOUQ,HUJ,etal.Intrinsicfunctionalconnectivitypatternspredictconsciousnesslevelandrecoveryoutcomeinacquiredbraininjury[J].JNeurosci,2015,35(37):12932-12946.[20]ZOUQ,WUX,HUJ,etal.Longitudinalrecoveryoflocalneuronalactivityandconsciousnesslevelinacquiredbraininju‐ry[J].HumBrainMapp,2017,38(7):3579-3591.[21]WUH,QIZ,WUX,etal.Anteriorprecuneusrelatedtotherecoveryofconsciousness[J].NeuroimageClin,2022,33:102951.[22]HARRISONAH,NOSEWORTHYMD,REILLYJP,etal.EEGandfMRIagree:mentalarithmeticistheeasiestformofimagerytodetect[J].ConsciousCogn,2017,48:104-116.[23]GIBSONRM,FERNANDEZ-ESPEJOD,GONZALEZ-LARALE,etal.Multipletasksandneuroimagingmodalitiesincreasethelikelihoodofdetectingcovertawarenessinpatientswithdisordersofconsciousness[J].FrontHumNeurosci,2014,8:950.[24]CLAASSENJ,DOYLEK,MATORYA,etal.Detectionofbrainactivationinunresponsivepatientswithacutebraininjury[J].NEnglJMed,2019,380(26):2497-2505.[25]BAIY,LINY,ZIEMANNU.Managingdisordersofcon‐sciousness:theroleofelectroencephalography[J].JNeurol,2021,268(11):4033-4065.[26]LUTKENHOFFES,NIGRIA,ROSSISEBASTIANOD,etal.EEGpowerspectraandsubcorticalpathologyinchronicdis‐ordersofconsciousness[J].PsycholMed,2022,52(8):1491-1500.[27]BEKINSCHTEINTA,DEHAENES,ROHAUTB,etal.Neuralsignatureoftheconsciousprocessingofauditoryregu‐larities[J].ProcNatlAcadSciUSA,2009,106(5):1672-1677.[28]ANDRE-OBADIAN,ZYSSJ,GAVARETM,etal.Recom‐mendationsfortheuseofelectroencephalographyandevokedpotentialsincomatosepatients[J].NeurophysiolClin,2018,48(3):143-169.[29]ROLLNIKJD.Clinicalneurophysiologyofneurologicreha‐bilitation[J].HandbClinNeurol,2019,161:187-194.[30]SIJ,DANGY,ZHANGY,etal.Spinalcordstimulationfre‐quencyinfluencesthehemodynamicresponseinpatientswithdisordersofconsciousness[J].NeurosciBull,2018,34(4):659-667.[31]KEMPNYAM,JAMESL,YELDENK,etal.Functionalnearinfraredspectroscopyasaprobeofbrainfunctioninpeo‐plewithprolongeddisordersofconsciousness[J].NeuroimageClin,2016,12:312-319.[32]CASAROTTOS,ROMEROLAUROLJ,BELLINAV,etal.EEGresponsestoTMSaresensitivetochangesintheper‐turbationparametersandrepeatableovertime[J].PLoSOne,2010,5(4):e10281.[33]THIBAUTA,SCHIFFN,GIACINOJ,etal.Therapeuticin‐terventions/span>inpatientswithprolongeddisordersofconscious‐ness[J].LancetNeurol,2019,18(6):600-614.[34]ARAIN,NAKANISHIT,NAKAJIMAS,etal.Insightsofneurophysiologyonunconsciousstateusingcombinedtranscra‐nialmagneticstimulationandelectroencephalography:asys‐tematicreview[J].NeurosciBiobehavRev,2021,131:293-312.[35]NGH,KINGA.Asystematicreviewofhead-uptilttoim‐proveconsciousnessinpeoplewithaprolongeddisorderofconsciousness[J].ClinRehabil,2021,35(1):13-25.http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-137-[36]BARTOLOM,BARGELLESIS,CASTIONICA,etal.Mo‐bilizationinearlyrehabilitationinintensivecareunitpatientswithsevereacquiredbraininjury:anobservationalstudy[J].JRehabilMed,2017,49(9):715-722.[37]THIBAUTA,WANNEZS,DELTOMBET,etal.Physicaltherapyinpatientswithdisordersofconsciousness:impactonspasticityandmusclecontracture[J].NeuroRehabilitation,2018,42(2):199-205.[38]WILLIAMSK,CHRISTENBURYJ,NIEMEIERJP,etal.Isroboticgaittrainingfeasibleinadultswithdisordersofcon‐sciousness?[J].JHeadTraumaRehabil,2020,35(3):E266-E270.[39]PORTAR,VITACCAM,GILELS,etal.Supportedarmtraininginpatientsrecentlyweanedfrommechanicalventila‐tion[J].Chest,2005,128(4):2511-2520.[40]GIACINOJT.Sensorystimulation:theoreticalperspectivesandtheevidenceforeffectiveness[J].NeuroRehabilitation,1996,6(1):69-78.[41]LIANGP,XUH,LIS,etal.Virtualreality-basedsensorystimulationforpediatricdisordersofconsciousness:apilotstudy[J].FrontPediatr,2022,10:879422.[42]LIJ,CHENGQ,LIUFK,etal.Sensorystimulationtoim‐provearousalincomatosepatientsaftertraumaticbraininjury:asystematicreviewoftheliterature[J].NeurolSci,2020,41(9):2367-2376.[43]MELOTTEE,MAUDOUXA,DELHALLES,etal.Swal‐lowinginindividualswithdisordersofconsciousness:acohortstudy[J].AnnPhysRehabilMed,2021,64(4):101403.[44]DZIEWASR,MICHOUE,TRAPL-GRUNDSCHOBERM,etal.EuropeanStrokeOrganisationandEuropeanSocietyforSwallowingDisordersguidelineforthediagnosisandtreatmentofpost-strokedysphagia[J].EurStrokeJ,2021,6(3):LXXX‐IX-CXV.[45]PRUMG,MALLARTR,BEATRIXM,etal.Swallowingac‐tivationusingsensorystimulationinpatientswithseveredisor‐dersofconsciousness[J].JRehabilMedClinCommun,2022,5:2448.[46]O'KELLYJ,JAMESL,PALANIAPPANR,etal.Neurophys‐iologicalandbehavioralresponsestomusictherapyinvegeta‐tiveandminimallyconsciousStates[J].FrontHumNeurosci,2013,7:884.[47]PERRINF,CASTROM,TILLMANNB,etal.Promotingtheuseofpersonallyrelevantstimuliforinvestigatingpatientswithdisordersofconsciousness[J].FrontPsychol,2015,6:1102.[48]MAGEEWL.Musicinthediagnosis,treatmentandprogno‐sisofpeoplewithprolongeddisordersofconsciousness[J].NeuropsycholRehabil,2018,28(8):1331-1339.[49]ROCKSWOLDSB,ROCKSWOLDGL,ZAUNDA,etal.AprospectiverandomizedPhaseIIclinicaltrialtoevaluatetheeffectofcombinedhyperbaricandnormobarichyperoxiaonce‐rebralmetabolism,intracranialpressure,oxygentoxicity,andclinicaloutcomeinseveretraumaticbraininjury[J].JNeuro‐surg,2013,118(6):1317-1328.[50]WALKERJM,MULATYAC,HEBERTD,etal.Sleepas‐sessmentinarandomizedtrialofhyperbaricoxygeninU.S.servicememberswithpostconcussivemildtraumaticbrainin‐jurycomparedtonormalcontrols[J].SleepMed,2018,51:66-79.[51]赵继宗.意识障碍临床诊疗的现状与进展[J].临床神经外科杂志,2020,17(1):1-3.ZHAOJZ.Clinicaldiagnosisandtreatmentofconscious‐nessdisorders[J].JClinNeurosurg,2020,17(1):1-3.[52]YANGY,XUL,XIER,etal.Ameta-analysisontheeffi‐ciencyofthetimewindowofhyperbaricoxygentreatmentondisordersofconsciousnessinChina[J].JNeurorestoratol,2020,8(4):270-280.[53]张毅敏,陈爱连,唐纯志,等.电针对重型颅脑损伤昏迷患者促醒作用的临床观察[J].针刺研究,2013,38(2):158-162.ZHANGYM,CHENAL,TANGCZ,etal.Clinicalobser‐vationonelectroacupunctureforarousingconsciousnessofco‐matosepatientswithseveretraumabraininjury[J].AcupRes,2013,38(2):158-162.[54]钟慧,许立国,黄根胜,等.中风后意识障碍的中医康复研究进展[J].中医临床研究,2021,13(20):126-129.ZHONGH,XULG,HUANGGS,etal.ResearchprogressofTCMrehabilitationofconsciousnessdisturbanceafterstroke[J].ClinJChinMed,2021,13(20):126-129.[55]RACITIL,CORALLOF,MANULIA,etal.Nursing,care‐givingandpsychologicalsupportinchronicdisordersofcon‐sciousness:ascopingreview[J].ActaBiomed,2021,92(S2):e2021013.[56]O'NEALCM,SCHROEDERLN,WELLSAA,etal.Pa‐tientoutcomesindisordersofconsciousnessfollowingtranscra‐nialmagneticstimulation:asystematicreviewandmeta-analy‐sisofindividualpatientdata[J].FrontNeurol,2021,12:694970.[57]SHOUZ,LIZ,WANGX,etal.Non-invasivebraininterven‐tiontechniquesusedinpatientswithdisordersofconsciousness[J].IntJNeurosci,2021,131(4):390-404.[58]FORMICAC,DESALVOS,CORALLOF,etal.Roleofneurorehabilitativetreatmentusingtranscranialmagneticstimu‐http://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2lationindisordersofconsciousness[J].JIntMedRes,2021,49(2):300060520976472.[59]ZHANGX,LIUB,LIY,etal.Multi-targetandmulti-sessiontranscranialdirectcurrentstimulationinpatientswithpro‐longeddisordersofconsciousness:acontrolledstudy[J].FrontNeurosci,2021,15:641951.[60]LEIJ,WANGL,GAOG,etal.Rightmediannerveelectri‐calstimulationforacutetraumaticcomapatients[J].JNeu‐rotrauma,2015,32(20):1584-1589.[61]WUX,ZHANGC,FENGJ,etal.Rightmediannerveelec‐tricalstimulationforacutetraumaticcoma(theAsiaComaElectricalStimulationtrial):studyprotocolforarandomisedcontrolledtrial[J].Trials,2017,18(1):311.[62]COOPEREB,COOPERJB.Electricaltreatmentofcomaviathemediannerve[spanstyle="font-family:'TimesNewRoman';font-size:8.0pt;color:#231f20;white-space:pre-wrap;">J].ActaNeurochirSuppl,2003,87:7-10.[63]YUY,YANGY,GANS,etal.Cerebralhemodynamiccorre‐latesoftranscutaneousauricularvagalnervestimulationincon‐sciousnessrestoration:anopen-labelpilotstudy[J].FrontNeu‐rol,2021,12:684791.[64]DEGURTUBAYIG,BERMEJOP,LOPEZM,etal.Evalua‐tionofdifferentvagusnervestimulationanatomicaltargetsintheearbyvagusevokedpotentialresponses[J].BrainBehav,2021,11(11):e2343.[65]OSINSKAA,RYNKIEWICZA,BINDERM,etal.Non-in‐vasivevagusnervestimulationintreatmentofdisordersofcon‐sciousness:longitudinalcasestudy[J].FrontNeurosci,2022,16:834507.[66]GIBSONRM,OWENAM,CRUSED.Brain-computerin‐terfacesforpatientswithdisordersofconsciousness[J].ProgBrainRes,2016,228:241-291.[67]PANJ,XIAOJ,WANGJ,etal.Brain-computerinterfacesforawarenessdetection,auxiliarydiagnosis,prognosis,andre‐habilitationinpatientswithdisordersofconsciousness[J].SeminNeurol,2022,42(3):363-374.[68]SPATAROR,XUY,XUR,etal.Howbrain-computerinter‐facetechnologymayimprovethediagnosisofthedisordersofconsciousness:acomparativestudy[J].FrontNeurosci,2022,16:959339.[69]CHENY,ABELKT,JANECEKJT,etal.Home-basedtech‐nologiesforstrokerehabilitation:asystematicreview[J].IntJMedInform,2019,123:11-22.[70]TAVEGGIAG,RAGUSAI,TRANIV,etal.Robotictiltta‐blereducestheoccurrenceoforthostatichypotensionovertimeinvegetativestates[J].IntJRehabilRes,2015,38(2):162-166.[71]DELUCAR,BONANNOM,VERMIGLIOG,etal.Robot‐icverticalizationplusmusictherapyinchronicdisordersofconsciousness:promisingresultsfromapilotstudy[J].BrainSci,2022,12(8):1045.[72]TURNER-STOKESL,ROSEH,LAKRAC,etal.Goal-set‐tingandattainmentinprolongeddisordersofconsciousness:developmentofastructuredapproach[J].BrainInj,2020,34(1):78-88.[73]ENRICHIC,BATTELI,ZANETTIC,etal.Clinicalcriteriafortracheostomydecannulationinsubjectswithacquiredbraininjury[J].RespirCare,2017,62(10):1255-1263.[74]MEDEIROSGC,SASSIFC,LIRANI-SILVAC,etal.Crite‐riafortracheostomydecannulation:literaturereview[J].Co‐das,2019,31(6):e20180228.[75]WARNECKET,SUNTRUPS,TEISMANNIK,etal.Stan‐dardizedendoscopicswallowingevaluationfortracheostomydecannulationincriticallyillneurologicpatients[J].CritCareMed,2013,41(7):1728-1732.[76]OZONERB.Cranioplastyfollowingseveretraumaticbraininjury:roleinneurorecovery[J].CurrNeurolNeurosciRep,2021,21(11):62.[77]CHENR,YEG,ZHENGY,etal.Optimaltimingofcranio‐plastyandpredictorsofoverallcomplicationsaftercranioplas‐ty:theimpactofbraincollapse[J].[aheadofprint].Neurosur‐gery,2023.doi:10.1227/neu.0000000000002376.[78]WOOPYM,MAKCHK,MAKHKF,etal.Neurocogni‐tiverecoveryandglobalcerebralperfusionimprovementaftercranioplastyinchronicsinkingskinflapsyndromeof18years:Casereportusingarterialspinlabellingmagneticresonanceperfusionimaging[J].JClinNeurosci,2020,77:213-217.[79]ROSINSKICL,PATELS,GEEVERB,etal.ARetrospec‐tivecomparativeanalysisoftitaniummeshandcustomim‐plantsforcranioplasty[J].Neurosurgery,2020,86(1):E15-E22.[80]REDDYGK,BOLLAMP,SHIR,etal.Managementofadulthydrocephaluswithventriculoperitonealshunts:long-termsingle-institutionexperience[J].Neurosurgery,2011,69(4):774-780;discussion780-1.[81]VEDANTAMA,YAMALJM,HWANGH,etal.Factorsas‐sociatedwithshunt-dependenthydrocephalusafterdecompres‐sivecraniectomyfortraumaticbraininjury[J].JNeurosurg,2018,128(5):1547-1552.[82]GAREGNANIL,FRANCOJV,CIAPPONIA,etal.Ventri‐culo-peritonealshuntingdevicesforhydrocephalus[J].Co‐chraneDatabaseSystRev,2020,6(6):CD012726.[83]PIVAS,FAGONIN,LATRONICON.Intensivecareunit-ac‐quiredweakness:unansweredquestionsandtargetsforfutureresearch[J].F1000Res,2019,8:F1000FacultyRev-508.[84]DENNISM,CASOV,KAPPELLELJ,etal.Europeanhttp://www.cjrtponline.com中国康复理论与实践2023年2月第29卷第2期ChinJRehabilTheoryPract,Feb.,2023,Vol.29,No.2-139-StrokeOrganisation(ESO)guidelinesforprophylaxisforve‐nousthromboembolisminimmobilepatientswithacuteisch‐aemicstroke[J].EurStrokeJ,2016,1(1):6-19.[85]STEVENSSM,WOLLERSC,KREUZIGERLB,etal.An‐tithrombotictherapyforVTEdisease:secondupdateoftheCHESTguidelineandexpertpanelreport[J].Chest,2021,160(6):e545-e608.[86]PILLAIAR,RAVALJS.Doesearlyambulationincreasetheriskofpulmonaryembolismindeepveinthrombosis?Areviewoftheliterature[J].HomeHealthcNurs,2014,32(6):336-342.[87]BLUMENSTEINMS.Earlyambulationafteracutedeepveinthrombosis:Isitsafe?[J].JPediatrOncolNurs,2007,24(6):309-313.[88]LUCCALF,PIGNOLOL,LETOE,etal.Paroxysmalsym‐pathetichyperactivityrateinvegetativeorminimallyconsciousstateafteracquiredbraininjuryevaluatedbyparoxysmalsym‐pathetichyperactivityassessmentmeasure[J].JNeurotrauma,2019,36(16):2430-2434.[89]BAGULEYIJ,PERKESIE,FERNANDEZ-ORTEGAJF,etal.Paroxysmalsympathetichyperactivityafteracquiredbraininjury:consensusonconceptualdefinition,nomenclature,anddiagnosticcriteria[J].JNeurotrauma,2014,31(17):1515-1520.[90]CEDERHOLMT,BARAZZONIR,AUSTINP,etal.ES‐PENguidelinesondefinitionsandterminologyofclinicalnutri‐tion[J].ClinNutr,2017,36(1):49-64.[91]TAYLORBE,MCCLAVESA,MARTINDALERG,etal.Guidelinesfortheprovisionandassessmentofnutritionsup‐porttherapyintheadultcriticallyillpatient:SocietyofCriticalCareMedicine(SCCM)andAmericanSocietyforParenteralandEnteralNutrition(A.S.P.E.N.)[J].CritCareMed,2016,44(2):390-438.[92]PENFOLDJA,WELLSCI,DUP,etal.Electricalstimula‐tionandrecoveryofgastrointestinalfunctionfollowingsur‐gery:asystematicreview[J].Neuromodulation,2019,22(6):669-679.[93]FERREIRASS,MEIRELESD,PINTOA,etal.[TranslationandvalidationoftheFOURScaleforchildrenanditsuseasoutcomepredictor:apilotstudy][J].[inPortuguese].ActaMedPort,2017,30(9):599-607.[94]MOLTENIE,SLOMINEBS,CASTELLIE,etal.Interna‐tionalsurveyondiagnosticandprognosticproceduresinpediat‐ricdisordersofconsciousness[J].BrainInj,2019,33(4):517-528.[95]HAUGERSL,SCHANKEAK,ANDERSSONS,etal.Theclinicaldiagnosticutilityofelectrophysiologicaltechniquesinassessmentofpatientswithdisordersofconsciousnessfollow‐ingacquiredbraininjury:asystematicreview[J].JHeadTrau‐maRehabil,2017,32(3):185-196.(收稿日期:2022-11-25修回日期:2023-02-09)http://www.cjrtponline.com
干细胞:从来源到现代应用以及未来前景干细胞的来源目前常见的干细胞来源主要分为胚胎干细胞以及人体细胞干细胞,其中人体干细胞又细分为:脐血造血干细胞/脐带间充质干细胞/胎盘干细胞/牙髓干细胞/皮肤干细胞/脂肪干细胞等。胚胎干细胞胚胎干细胞是从早期胚胎中提取的,具有最广泛的分化能力,可以分化成身体的所有细胞类型。它们通常来自于人类卵子受精后的早期胚胎,在这个阶段,细胞并没有分化成不同的细胞类型,因此被称为未分化的细胞或受精卵细胞。胚胎干细胞是自我复制并多能分化的,因此具有极大的潜在治疗和研究用途。目前,胚胎干细胞的研究和应用面临着很大的争议。首先,提取胚胎干细胞是以牺牲胚胎为代价的,这可能会引起道德问题和社会反对。其次,胚胎干细胞具有极广泛的分化能力,易形成肿瘤等其他问题,增加了诸多的不可控因素。人体细胞干细胞相比于胚胎干细胞,人体细胞干细胞易取得、伦理和安全性更高,因此已成为干细胞研究和应用中备受青睐的来源之一。它们可以从成年人的组织中提取,如皮肤、脂肪等。与胚胎干细胞相比,人体细胞干细胞属于多能干细胞,可以分化成与它们来源相近的细胞类型,具有较强的分化偏向性。人体细胞干细胞可以分为两类:组织干细胞和诱导多能干细胞(iPSCs)。其中,组织干细胞是从人体的组织中提取的,例如脐带/胎盘/脐血/牙髓/脂肪和骨髓/皮肤等,它们被广泛应用于组织工程学、再生医学和干细胞治疗等领域。诱导多功能干细胞(iPSCs)是经过重编程的体细胞,使用一系列因子和化学物质重新定义了干细胞基因表达图谱,获得了与胚胎干细胞相似的分化能力。诱导多功能干细胞(iPSCs)可以避免使用胚胎干细胞时引起的伦理问题,同时具备与胚胎干细胞类似的多向分化潜能。干细胞的基本特性干细胞有几个基本的特性,包括旁分泌/低免疫原性/多向分化/归巢作用。干细胞可以自我复制并分化成不同类型的细胞,有助于维持体内各器官的细胞数量。干细胞还可以维持自己的未分化状态,因此可以持续存在和分裂。这使得干细胞具有很高的安全性和治疗潜力。另一方面,干细胞具有多向分化能力,可以分化成多个不同的细胞类型,例如神经元、心肌细胞和肝细胞等。因此,干细胞技术可以用于再生医学和组织工程学等领域,在心脏病、帕金森病、癌症等疾病的治疗中发挥重要作用。科学家目前已从胚胎干细胞、间充质干细胞等多种干细胞中分化得到了神经元或胶质细胞,用于神经退行性疾病的研究。在第71届美国神经病学学会年会上,干细胞疗法已作为6大专题之一被提上日程。神经系统退行性疾病是由于脑或脊髓的神经元或胶质细胞的丢失而导致的慢性进行性中枢神经组织退变。常见的疾病类型包括了帕金森病、阿尔茨海默病(老年痴呆)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化等。目前我国患帕金森超过300万人,渐冻症已超20万人,更有报道老年痴呆人数已超千万,并且随着老年社会的加剧膨大,存在高发病率和高普遍性,状况令人堪忧。如何改善和干预这些神经退行性疾病,人体的中枢神经系统在损伤后,自我修复能力是有限的。临床前研究表明,间充质干细胞是神经系统疾病潜在的改善方法。干细胞移植后能够改善多种神经退行性疾病或急性脑损伤,患者总体状况得到改善;与单独使用传统药物相比,同时接受干细胞移植的病人拥有更好的效果。随着研究的进展,干细胞将为神经系统性疾病患者带来康复的希望。现代应用干细胞在当代医学中已经被广泛应用,包括干细胞移植、组织工程和再生医学等领域。下面是几个主要应用的介绍:干细胞移植干细胞移植是用干细胞替代受损的细胞和组织,从而治疗疾病的方法。常见的干细胞移植包括造血干细胞移植和角膜干细胞移植等。造血干细胞移植可以治疗一系列血液疾病,如白血病、淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等。角膜干细胞移植可用于治疗干眼症、角膜炎和角膜营养不良等疾病。组织工程学组织工程学是利用干细胞等细胞和有机基质的纳米技术,进行组织和器官的重建和修复。干细胞被使用于组织工程学,以制造成像人体组织的工程样本,如肺组织、肝组织和心脏组织等。工程化组织可以用于医学研究、药物筛选和替代医学等多个领域。再生医学干细胞在再生医学中有重要的应用。在相应疾病或受损组织,干细胞可以分化成所需的细胞类型,进而代替或修复损坏的组织。再生医学使用干细胞修复神经系统、治疗心脏病和肝衰竭等疾病,特别是对于糖尿病、帕金森病和退化性疾病等无法通过传统医学治疗的疾病,干细胞具有较好的治疗效果。未来前景当前,针对干细胞的研究和应用发展非常迅速,未来仍有许多潜在的应用。1/应用前景随着干细胞技术的不断发展,干细胞的应用前景非常广阔。研究人员正在探索干细胞在生殖技术、神经退行性疾病和恢复性疾病治疗中的应用。干细胞可望用于治疗缺陷儿的特定疾病和疑难杂症等难题。此外,干细胞还有可能成为用于治疗心血管系统疾病和器官移植的新型治疗手段。总结总之,干细胞技术可以非常有前景地应用于医药领域中。它是一个极具潜力的研究领域,可以为将来的医学研究和治疗提供更广泛的方案。随着伦理和技术问题的逐渐解决以及更精确的技术的开发,干细胞技术会在未来发挥更重要的作用,推动医疗技术和治疗水平不断提高。
干细胞治疗帕金森病的临床研究及案例前言19世纪英国医生詹姆斯•帕金森(JamesParkinson)在自己住所楼上观察到了几个邻居肢体抖动、走路姿势前倾、动作缓慢,感觉智力正常,常容易跌倒,病情会逐渐恶化。让他意识到了这是一种新的疾病,并对其进行了详细记录,在1817年首次公开报道,根据临床症状将此病称为“震颤麻痹。后来由法国著名神经病学家夏科(J.M.Charcot)医师又补充了肌强直体征,又进一步完善了对该病的正确认识。为了纪念了帕金森医师对认识该病的贡献改名为“帕金森病(Parkinsondisease,PD)”。帕金森(Parkinson’sDisease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,常见度仅次于阿尔茨海默症,其病理发展是因为控制运动的大脑区域中的神经元或神经细胞受损并死亡,这些神经元的死亡降低了多巴胺的水平,多巴胺有助于大脑控制运动。帕金森通常开始于一只手轻微的震颤和身体僵硬的感觉,并随着大脑区域的逐渐受损而加深,临床上以震颤、麻痹、运动迟缓和姿势步态异常等运动症状为主,随着病程的恶化,还可能出现思维过程和行为的改变(痴呆症),睡眠困难,抑郁,疲劳和记忆力问题等非运动症状。一、致病因素帕金森:抖、慢、僵年龄被认为是帕金森的明显危险因素,帕金森平均发病年龄为60岁左右,75岁以上老人患病率达10%,50岁以上患者占总患病人数的90%以上。帕金森发病呈现年轻化趋势,低于40岁发病的青年帕金森患者约占10%。帕金森氏病并非单一因素致病,可能多种因素参与,帕金森其他风险因素可包括:多巴胺水平低多巴胺的释放有助于大脑控制运动与协调。随着脑内多巴胺水平的下降,帕金森患者症状会逐渐变得更加严重。去甲肾上腺素水平低去甲肾上腺素是另一种对控制许多自动身体功能(例如血液循环)很重要的神经递质。在帕金森中产生这种神经递质的神经末梢死亡,更容易出现头晕眼花与体位性低血压。遗传因素帕金森似乎在家庭中传播,被认为是遗传因素+环境因素的组合引起,接触毒素,例如农药,溶剂,金属和其他污染物。免疫因素一些研究发现患有自身免疫性风湿病的人相比没有相关疾病的人更易患上帕金森,比例高达1.37。二、不可逆转的「颤抖命运」在神经退行性疾病中,帕金森病的患病率、致残率和死亡率增长最快,是严重威胁老年人身心健康的第三大杀手。全球约有700万至1000万人受此病影响,目前我国帕金森发病人数超过350万,每年新发病例10万以上,伴随着人口老龄化问题的日益严重,预计到2030年我国帕金森人数将突破500万。由于帕金森氏病的许多主要特征是由多巴胺能神经元丧失而引起的,因此传统治疗的重点是补充多巴胺受体激动剂和增强剂等药物治疗,来延缓帕金森氏病发展进程。但随着时间的推移,这些药物的疗效会消失并会产生副作用,严重影响了患者的生活质量。所以药物的治疗只能缓解症状,而不能治愈此疾病,而最有希望逆转疾病进展的方法是替换在疾病过程中丢失的特定多巴胺神经元。那如何找回导致多巴胺就分泌不足的神经元呢?研究人员将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞,并认为使用干细胞疗法来替换疾病发生过程中丢失的多巴胺神经元是根治这项疾病的疗法!三、干细胞疗法:找回丢失的神经元已有的试验表明,通过间充质干细胞移植治疗,可在短期内能有效地部分改善帕金森患者的震颤、强直、运动迟缓、体位不稳等临床症状。间充质干细胞治疗帕金森具备优势。干细胞具有自我更新能力和多向分化潜能,可定向分化替代变性或缺失的多巴胺能神经元;其旁分泌作用还可起神经保护、抗细胞凋亡、微血管再生、免疫调控和抗炎作用,促进受损细胞重建并减少细胞凋亡。中国科学院院士周琪曾表示:“帕金森的临床实验,五年的时间观察下来,这个治疗方案(用干细胞治疗帕金森病)是安全的,没有发现任何不良反应,也是有效的,它的行为学分析,病理学的症状都得到了缓解”。骨髓间充质干细胞 :骨髓间充质干细胞细胞移植能够能明显减少脑多巴胺的损伤与丢失,并且增强受损组织的细胞增生,这可能与其发挥抗炎作用并分泌多种生长因子促进神经再生与修复有关。脐血间充质干细胞 :动物在体试验表明脐血间充质干细胞可同时发挥抗炎作用以改善损伤部位的微环境,促进组织再生与修复,达到改善帕金森运动症状效果。目前脐血间充质干细胞治疗帕金森已登记的临床试验均呈现招募在研状态。脂肪间充质干细胞 :有大量研究表明,脂肪间充质干细胞可通过各种方式体外诱导为多巴胺,是周围神经再生的理想细胞,可进行脑内移植促进组织再生与修复,改善帕金森症状。脐带间充质干细胞 :人脐带间充质干细胞可以分化成为免疫保护作用的胶质细胞,使外周神经损伤后的轴突再生,起到神经修复再生的作用。我国已有的临床试验表明,通过颈动脉移植脐带源性间充质干细胞,能够明显改善患者病情。四、国内外研究现状2018年10月,日本京都大学医学部附属医院实施了世界上首例ips细胞治疗帕金森的手术。患者是一名50多岁的男性,被移植的是由他人IPS细胞培养的多巴胺神祖细胞。医生向这位患者脑部两侧注入了约240万个多巴胺神经祖细胞,以修补生成多巴胺的神经细胞。目前患者恢复情况良好,会伴随2年的跟踪观察。而在此之前,该研究团队已成功在动物模型上完成实验,治疗效果显著且两年内没有出现异常或癌变,相关动物实验的细节发表在2017年8月30日的Nature杂志上。我国实行干细胞项目备案制度之后,已有三个关于帕金森的备案获批:《人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病》(2017年首批)、《人源神经干细胞治疗早发型帕金森病伴运动并发症的安全性与初步有效性评价》、《人源神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性临床研究》。研究员对帕金森受试者进行干细胞移植,震颤、运动迟缓等症状得到明显改善,干细胞在脑内增殖分化为神经胶质细胞和神经元,分泌NT-3、GDN、BDNF等多种细胞因子,改善脑内微环境,发挥神经修复与再生的作用。此外,干细胞还能发挥抗炎作用以改善损伤部位,减少脑内神经元的继续性损伤,促进脑内组织修复。案例1:对20例帕金森受试者进行干细胞移植(鞘内注射),在1个月、3个月、6个月随访,发现UPDRS总分都均有下降,失眠、焦虑等情绪有所改善,与对照组相比,改善运动障碍更为明显。案例2:2010年10月至2011年4月来自兰州总医院干细胞治疗中心19例患者,其中男8例,女11例,中位年龄64岁,所有患者均经过神经内科专科确诊为PD,患病时间平均为4.5年,多数患者经过左旋多巴、美多巴等药物治疗或继续药物治疗,症状持续加重。行腰穿鞘内注射了间充质干细胞0.5×107个,治疗后多数患者的部分症状得到改善,尤其以肌张力增高引起的异常症状改善明显,敏感的患者治疗后即有肌肉僵硬减轻,从Webster评分也可以看出,其中强直、姿势、步态、震颤、面容改善较明显(P均<0.01)。19例帕金森病患者MSC治疗前后神经系统评分比较小结帕金森病从被发现以来,其相关研究已经走过了近200年历程。通过近30年的研究证实干细胞移植治疗帕金森病的方法是可行的。从胚胎干细胞到诱导多能干细胞、间充质干细胞,科学家们正在尝试多种途径来提高帕金森患者的生活质量,随着干细胞技术的不断发展和优化,为实现治疗帕金森病提供了希望。
直播时间:2023年02月21日17:03主讲人:张清华主任医师山东省公共卫生临床中心神经内科
心肌炎和房颤有什么联系呢?患者确诊心肌炎后是否会引发房颤呢?如何避免房颤的发生呢?房颤是心肌炎的后遗症,并不是会发展成房颤,具体分析如下:心律失常是心肌炎最常见的后遗症,有些病人会在晚期出现频繁的室性早搏,如果不及时处理,就会越来越多。也有少数心肌炎发展为扩张性心肌病,心房、心室都变大,心功能降低,这类病人出现房颤的机率也会更高。心肌炎与房颤有一定的关系,一方面是因为心房增大,导致心房电活动紊乱,另一方面则是由于心肌炎对心房肌的损害,导致心房内壁出现大量的低压区,从而导致房颤的发生。 要避免房颤,主要是改善不良的生活饮食习惯,积极的治疗原发疾病。如果患者存在慢性病像是高血压、高血脂、高血糖、冠心病,一定要尽早的去医院就诊治疗。如果是心肌炎、心肌病、心脏瓣膜病等等,也需要及早的去医院就诊治疗,将病情控制在早期,延缓病情的进展。另一方面患者平时要注意健康的饮食,健康的生活习惯养成,饮食方面要清淡,少吃高脂肪、高钠液、高糖的食物,多吃蔬菜和粗粮。平时一定要好好休息,不要熬夜,避免过度劳累,避免情绪波动过大,不要吸烟,不要喝酒,要少喝咖啡、浓茶,患者平时也要注意控制体重,预防受凉感冒。如果确诊房颤,大家也一定要保持良好的情绪,不要过于焦虑、紧张,以平和的心态去对待,不要对其过于恐慌。患者可以通过口服利伐沙班、达比加群等抗凝类药物进行缓解,并及时到医院就诊。利伐沙班与其他药物及食物较少发生相互作用,且使用过程中无需机械能剂量调整及INR数据监控,具有更高的用药安全性[1]。利伐沙班的生物利用度良好,不受患者的饮食限制,且其起效迅速,可通过双途径进行代谢[2-3]。 参考文献:[1]张媛.利伐沙班在房颤合并冠心病患者中应用的探索[J].中华心脏与心律电子杂志,2017,5(2):74-76.[2]门剑龙,翟振国,任静,等.利伐沙班治疗监测新进展[J].中华检验医学杂志,2019,42(8):710-716.[3]马睿,任静,李杨,等.采用抗活化因子Ⅹ活性试验评估利伐沙班血药浓度的研究[J].中华检验医学杂志,2020,43(3):291-295.